[發(fā)明專利]粒徑均一的多肽藥物緩釋微球或微囊制劑及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910084267.2
• 申請日: 2009-05-19
• 公開（公告）號: CN101559041A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬光輝;吳頡;蘇志國;田瑞;張潔
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院過程工程研究所
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/50;A61K38/17;A61K38/16;A61K47/48;A61K47/34;A61K47/32;A61P3/10;A61P3/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)的藥物制劑領(lǐng)域，是一種粒徑均一的多肽藥物緩釋微球或微囊制劑 及其制備方法和用途，更具體地說，是一種以粒徑均一的聚合物微球或微囊材料，包埋胰高 血糖素樣肽-1(Glucagon-like?peptide-1，GLP-1)、Exendin-4、Exenatide及其衍生物、類似 物等多肽藥物的緩釋微球制劑及其制備方法和所述多肽藥物緩釋微球或微囊制劑在治療或輔 助治療糖尿病或控制體重方面的用途。

背景技術(shù)

2型糖尿病是一種嚴重威脅人類健康與生命的疾病。長期以來，人們主要是通過磺酰脲 類和雙胍類等藥物來治療2型糖尿病，但這些藥物副作用較大，長期使用會導(dǎo)致胰臟β細胞 衰竭。20世紀中后期，有研究者發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)分泌的一種胰高血糖素樣肽-1(Glucogan-like peptide-1，GLP-1)在血糖濃度較高的情況下能促進胰島素分泌，而在血糖正常時則無此作用。 但由于GLP-1非常不穩(wěn)定，在人體內(nèi)會迅速降解，半衰期僅為2分鐘，因而無法直接作為臨 床藥物使用。1996年，Jean-Pierre?Ranfman通過對GLP-1與其他多種多肽序列的比較，發(fā)現(xiàn) 一種從墨西哥巨蜥蜴beaded?lizard(Heloderma?horridum)的毒液中分離得到的含39個氨基酸的 多肽化合物——Exendin-4與GLP-1有一定的同源性。進一步的研究表明，該多肽與GLP-1 有同樣的促進胰島素分泌的功能，但穩(wěn)定性卻明顯高于GLP-1，體內(nèi)半衰期達到9.57小時。

Exendin-4的分子式為C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，相對分子質(zhì)量為4186.57，與哺乳動物GLP-1在 氨基酸序列上有53％的同源性，是胰腺GLP-1受體上的一種有效的激活劑，與GLP-1受體具 有高度親和性，并具有相似的生物學(xué)作用。天然Exendin-4在毒蜥唾液中的含量非常低，因 此靠提取天然Exendin-4的方法是不可能實現(xiàn)其臨床應(yīng)用的。目前制備Exendin-4的方法主要 有化學(xué)合成法和基因工程生產(chǎn)法。

盡管與胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like?peptide?1，GLP-1)相比，Exendin-4能夠抵抗DPP- IV水解而具有較長的半衰期，但對其進行修飾改造以獲得更有價值模擬肽仍是治療II型糖尿 病藥物領(lǐng)域研究的熱點，并已經(jīng)取得了一定的進展。很多研究表明，由β-或γ-氨基酸取代部分α- 氨基酸的肽類分子能在保持生物活性基礎(chǔ)上提高其抗酶解能力。通過對Exendin-4的活性和 構(gòu)效關(guān)系的了解，研究者在原肽的基礎(chǔ)上進行了各種結(jié)構(gòu)改造及對肽鏈的修飾，以提高產(chǎn)量、 增加穩(wěn)定性和生物活性以及便于制劑。

截短型Exendin-4：從Exendin-4的c端縮短肽鏈長度可使其保持降血糖活性，并易于滿 足化學(xué)合成和基因工程方法生產(chǎn)的要求，提高產(chǎn)量、降低成本。在德國曼海姆靈格公司申請 的專利中，報道了一系列截短型的Exendin-4多肽片段，包括Exendin-4(1-30)的氨基酸序 列。對這些縮短的Exendin片段還可做進一步的結(jié)構(gòu)修飾，如將末端氨基酸的羧基成鹽、酯 化或N-烷基化等。

改變肽鏈中某些氨基酸的種類：通過改變肽鏈中某些氨基酸，可得到一系列的Exendin-4 類似物，這些類似物有可能具有與Exendin-4相似的促胰島素分泌作用，同時也易于用基因 工程方法制備，從而為降低生產(chǎn)成本并為患者提供低價格促胰島素分泌肽藥品提供了可能。

修飾的Exendin-4類似物：美國Amylin公司將一個或多個聚乙二醇聚合物與Exendin-4 賴氨酸上的ε-氨基相連，用于延長半衰期，降低免疫原性，抵抗蛋白酶水解，增加生物利用 度，降低毒性并提高穩(wěn)定性。

Exenatide：Exenatide(商品名為Byetta)是美國Amylin公司和Lilly公司研制的首個化 學(xué)全合成的腸促胰島素類似物，與天然Exendin-4有50％以上的結(jié)構(gòu)同源性。動物實驗表明， 該化合物的生物利用度約為65％-75％，可降低高血糖動物的血糖水平；臨床研究表明，本品 可降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖，可有效控制血糖水平并能降低大部分患者體重， 其血藥濃度達峰時間為皮下注射后2.1小時，半衰期為2-4小時。