[發明專利]6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法

有效

• 申請號: 200910083923.7
• 申請日: 2009-05-13
• 公開（公告）號: CN101602765A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發明（設計）人: 杜洪光;于祥利;王樹明;丁忠仁
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07D473/24
• 分類號: C07D473/24;A61P7/02
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉 萍

技術領域

本發明涉及一類以嘌呤為母體，2位為烷硫基、6位為烷氨基、9位為含酯烷基的化合物及其合成方法，這類化合物具有潛在的抗血小板凝聚活性。發明屬于有機藥物合成技術領域。

背景技術

以腺嘌呤為母體的一系列衍生物屬于一類重要的醫藥中間體，隨著生物技術的不斷進步，以嘌呤為母體的潛在藥物也在不斷的進行著臨床試驗和上市。其中以抗病毒、抗腫瘤藥物氯法拉濱和抗乙肝新藥阿德福韋酯為代表的一系列新藥已經上市，并且市場不斷擴大。嘌呤衍生物的合成一般是在2，6或者9位的碳原子上引入特定的取代基團來合成一系列具有抗病毒、抗癌、抗高血壓等重要的藥物或者藥物前體。

2位取代嘌呤的藥物以氯法拉濱為代表，而其他取代嘌呤的相關報道比較少，有些以氟、溴等取代基，但也只是藥物前期的合成研究，而2位含有烷硫取代基的嘌呤相關報道的比較少，其中1994年和1999年對AR-C67085MX一系列化合物申請了專利和相應的報道，并且AR-C67085MX已經進入臨床實驗階段。

而以2位含有硫烷取代基嘌呤為母體無環嘌呤衍生物還沒有相關的報道，隨著對AR-C67085MX臨床的研究，2位含烷硫基的嘌呤衍生物將成為人們關注的一個焦點。

發明內容

本發明主要是設計并研究以嘌呤為母體，2位為不同烷硫取代基，6位烷氨基以及9位上為不同無環取代基的一系列化合物的合成方法，開發出一系列具有對抗血小板凝聚作用的潛在藥物。

本發明主要是合成以嘌呤為母體一系列衍生物，其化學結構式通式如下：

其中n屬于1-3，R₁包含但不限于C1-14的直鏈或者支鏈烷基以及H，CH₂CH₂OCH₃，CH₂CH₂SCH₃，CH₂CH₂CF₃，CH₂C₆H₅，2-FPhCH₂，2，6-F₂PhCO等。

R₂包含但不限于C1-14的直鏈或支鏈烷基和CH₂CH₂OCH₃，CH₂CH₂SCH₃，CH₂CH₂CF₃，CH₂C₆H₅，2-FPhCH₂，2，6-F₂PhCO等。

R₃為：H，COCH₃，COCH₂CH₃，COC₆H₅，COC(CH₃)₃，2-FC₆H₄CO，2，6-FC₆H₄CO，OPO₃H₂，PO₃HPO₃HPO₃H₂等。通過一系列基團的組合，合成一系列不同的物質。

本發明中直鏈或者支鏈烷基包括但不限于為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、丁基、戊基、異戊基、己基異己基、庚基等。

本發明中的化合物通過以下合成路線來制備：

以2-巰基腺嘌呤硫酸鹽水合物(I)為原料，進行2位硫基的烷基化，引入不同的取代基(II)。然后再用相應的鹵代酯進行9位烷基化，再將(III)進行水解得到(IV)，IV和酸酐進行酯化反應，即可得到6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物(V)。

利用乙酸酐對III進行6位的氨基保護，得到(VI)，然后再用鹵代烷進行N-烷基化取代，生成(VII)，在堿性條件下將VII中保護基和羧酸酯脫去，得到(VIII)再用相應的酸酐或酸對VIII進行酯化，得到6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物(IX)。

本發明以2-巰基腺嘌呤為母體，其化合物的合成制備方法如下(以下均為摩爾分數表示)：