[發(fā)明專利]吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910083478.4
• 申請日: 2009-05-06
• 公開（公告）號: CN101879144A
• 公開（公告）日: 2010-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王義明
• 申請（專利權(quán)）人: 王義明
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/127;A61K31/704;A61K47/28;A61K47/24;A61K47/36;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑及其制備方法。

背景技術(shù)

吡柔比星(THP)，別名吡喃阿霉素，屬于蒽環(huán)類抗生素。吡柔比星抗癌作用的機理為：在細胞核迅速嵌入DNA核酸堿基對間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成，抑制DNA聚合酶的活性，從而干擾DNA的合成。

目前，吡柔比星主要用于惡性淋巴瘤和急性白血病的治療，還用于乳腺癌、頭部頸癌、胃癌、泌尿系統(tǒng)等惡性腫瘤和卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌的治療。單獨使用吡柔比星的治療有效率為20％-70％，吡柔比星與多種化合物如Ara-C、CTX、6-MP、MTX、5-FU、DDP等聯(lián)合應用的抗癌作用會增加，但仍然存在嚴重不良反應，主要表現(xiàn)為：白細胞減少、血小板減少、輕度至中度的貧血、惡心和嘔吐等。

在解決抗腫瘤藥物的毒副作用方面，納米脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)是較好的選擇。公開號為CN1931178A的專利中首次公開了“吡柔比星脂質(zhì)體及其制備方法”，該制劑可以降低藥物的毒副作用，并提高其抗腫瘤靶向性，初步體現(xiàn)了脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢；但其采用的薄膜擠壓法制備工藝則無法滿足工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的要求，因而限制了其大規(guī)模的應用。公開號為CN101181280A的專利中公開了一種“吡柔比星凍干制劑及其制備方法”，提供了吡柔比星長循環(huán)脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，該制劑的穩(wěn)定性好，抗腫瘤活性高，可以顯著提高藥物在腫瘤組織內(nèi)的濃度，并能以較高的藥物濃度在腫瘤組織中維持較長時間，然而其制備工藝也是采用薄膜擠壓法，不能滿足產(chǎn)業(yè)化的要求。

目前脂質(zhì)體的制備方法主要有以下三大類：薄膜蒸發(fā)法，通過人為成膜將藥物包埋進脂質(zhì)體，因此限制了其大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的可行性；逆相蒸發(fā)法，需要制備混勻的油水兩相體系，從而引入大量的有機溶劑，如氯仿、甲醇或乙醚等，不僅嚴重限制了其工業(yè)可操作性，另外殘留溶劑對人體產(chǎn)生的隱患也是工業(yè)化不得不考慮的因素；單相溶液凍干法：即將藥物和輔料混勻后直接凍干，該方法因其制備工藝簡單在國內(nèi)曾盛行一時，然而其中引入的有機溶劑叔丁醇也存在一定的安全隱患，并且該方法局限于利用沸點較低的藥物制備脂質(zhì)體，且傾向于制備亞微米級的脂質(zhì)體。另外還有交叉流注入技術(shù)，該方法為澳大利亞Polymun?Science公司的專利，國外很常用，但其需要特殊的儀器設(shè)備，且制備的是脂質(zhì)體混懸液，相對于凍干劑而言，存在穩(wěn)定性差、不易儲存和運輸?shù)热秉c。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑及其制備方法。

本發(fā)明所提供的吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑的制備方法，包括以下步驟：

1)將下述組合物A或B的有機溶液與水混合，制備均相溶液；

組合物A：由吡柔比星、磷脂和固醇組成；

組合物B：由鹽酸吡柔比星、磷脂和固醇組成；

2)除去步驟1)中均相溶液中的有機溶劑，得到脂質(zhì)體混懸液；

3)將步驟2)的脂質(zhì)體混懸液進行微射流處理，然后加入凍干支持劑，反復凍融后，凍干得到吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑。

上述方法中，所述吡柔比星或鹽酸吡柔比星與磷脂、固醇的質(zhì)量比為(8-9)∶(59-61)∶(20-21)，具體可為1∶7.5∶2.5。

上述方法中，所述磷脂為下述組合物a、b或c中的任意一種：

組合物a：由二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)組成；

組合物b：由二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和二棕櫚酸磷脂酰甘油(DPPG)組成；

組合物c：由二肉豆蔻酰磷酯酰膽堿(DMPC)和二肉豆蔻酰磷酯酰甘油(DMPG)組成。

上述方法中，所述固醇為膽固醇、豆固醇、谷固醇或麥角固醇。

上述方法中，所述步驟1)中，所述組合物A或B的有機溶液是將組合物A或B分別溶于無水乙醇或叔丁醇中得到的有機溶液。

所述步驟1)中，所述組合物A或B的有機溶液與水的體積比為1∶(2-8)，具體可為1∶4。

所述步驟1)中，采用微射流或高壓乳勻方法制備均相溶液。

所述微射流處理的條件為：25～30psig，6次循環(huán)。

上述方法中，所述步驟2)中，采用旋蒸法除去所述均相溶液中的有機溶劑。

上述方法中，所述步驟3)中，所述微射流處理的條件為：先將所述步驟2)的脂質(zhì)體混懸液在60℃預熱2-5分鐘，然后95～100psig，5次循環(huán)；再65～70psig，6次循環(huán)；最后30～35psig，6次循環(huán)。

所述步驟3)中，所述凍干支持劑為乳糖或海藻糖，所述乳糖和所述磷脂的質(zhì)量比至少為5∶1。