[發明專利]含抗血管瘤藥物海藻酸鈉微球血管栓塞劑及制備方法和應用

無效

• 申請號: 200910083273.6
• 申請日: 2009-04-30
• 公開（公告）號: CN101536987A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 李新建;魯格;洪宏
• 申請（專利權）人: 北京圣醫耀科技發展有限責任公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/36;A61K38/14;A61K31/21;A61K31/17;A61P35/00;A61J3/00;A61L31/14;A61K31/20;A61K31/201
• 代理公司: 北京北新智誠知識產權代理有限公司
• 代理人: 耿小強

技術領域

本發明涉及含藥物海藻酸鈉微球血管栓塞劑及其制備方法和應用，特別含抗血管瘤藥物(平陽霉素、尿素、魚肝油酸鈉、博萊霉素)海藻酸鈉微球血管栓塞劑及其制備方法和應用。

背景技術

血管瘤是人類最常見的良性腫瘤，肝臟的血管瘤是最常見的肝臟良性腫瘤之一。多見于成年人，女性多于男性，腫瘤體積小者早期無癥狀，常在體檢時發現，但隨著病變范圍的擴大，臨床上常出現腹痛，腹脹，肝臟腫大，腹部包塊，胃腸壓迫等癥狀，并有自發性和創傷性破裂出血的危險。而一旦血管瘤瘤體破裂，其大出血可以是致命的。因此，對肝臟血管瘤患者瘤體直徑5cm以上，或瘤體位于肝包膜下主張積極治療，控制其發展。

血管瘤在軟組織中也是常見的良性腫瘤之一，良性腫瘤或先天畸形常常侵犯顏面部皮膚、眼、鼻、唇、舌、咽、軟腭等器官，造成顏面畸形和功能障礙，約占小兒良性腫瘤的36％，而發生在口腔頜面部的血管瘤約占全身的60％，且可繼發感染和出血等，是危害人類身心健康的重要疾患之一。

血管瘤的治療方法很多，雖然取得不同程度的肯定治療，但還存在不少問題，如外科治療常需要組織移植修復，且有大量出血的危險因素；放射治療可能引起放射性皮炎，骨組織損傷及照射后繼發惡性轉變的可能；皮質類固醇對小兒生長期血管瘤效果較好，但可能并發柯興氏綜合癥，影響發育；冷凍、激光治療淺表血管瘤較好，但是對海綿狀及混合型血管瘤治療不佳，且有出現潰瘍及產生瘢痕、色素沉著的缺點；硬化劑種類較多，傳統硬化劑如三氯醋酸、無水乙醇已多年作為首選方法用于臨床，但注射硬化劑有明顯疼痛，反應性水腫及并發組織壞死和瘢痕形成，在小兒應用方面受到極大限制。隨著介入醫學的發展，介入栓塞治療已成為當前的研究熱點。常規用碘油和平陽霉素注射液乳劑栓塞，腫瘤區域碘油不能停留形成腫瘤栓塞，抗生素不能長期有效，效果往往不理想。因此有必要尋求一種新的制劑、新的方法對肝臟血管瘤，頜面部血管瘤，鼻咽纖維血管瘤，體表血管瘤，子宮肌瘤及其它部位血管瘤達到微創(無創)而有效的治療。

應用抗癌藥物(硬化劑)治療血管瘤，60年代和80年代國外已有各類報道，平陽霉素(Pingyangcin，PYM)屬廣譜的抗癌抗生素，由平陽鏈霉素產生，主要成分是博萊霉素A₅，能抑制胸腺嘧啶核苷進入DNA釋放出游離核堿，并使之分解破壞，從而抑制DNA的合成和切斷DNA鏈，干擾細胞的分裂繁殖，影響細胞代謝功能，促進細胞變化壞死。是一種較安全，副作用小，對造血系統和免疫系統功能基本無傷害的新型抗腫瘤藥物。平陽霉素(PYM)在DNA降解過程中產生自由基(OFR)，OFR對血管瘤的作用可表現在：(1)損傷內皮細胞，OFR通過與細胞膜上的酶和受體進行共價結合，從而影響膜的結構與功能和活性，使膜磷脂中不飽和脂肪酸過氧化而直接影響膜結構，過氧化物如丙二醛，對膜活動性，交叉聯結，結構功能帶來不利影響，使膜孔隙擴大，通透性增加；(2)降解透明質酸，膠原基底膜成分和細胞基質，破壞血管壁的完整性，使血漿成分外滲組織水腫；(3)刺激血管內皮細胞釋放內皮素等活性物質；(4)內皮細胞損傷后可釋放超化因子，使中性粒細胞附著到血管壁，并釋放溶解體及OFR，從而加重和放大損傷效益；(5)OFR能激活血小板聚體，啟動凝血，形成血栓。通過上述機制，PYM使血管內皮細胞水腫、變性、增生、發生無菌性炎癥，使血管收縮，血管壁增厚，最后導致血管閉塞、萎縮、血運缺乏，從而使血管瘤消退。

尿素，魚肝油酸鈉屬于人體相容性物質，對人體無毒副作用，特別是對大面積血管瘤，大劑量應用而無不良反應，尿素還能通過對血管瘤內皮細胞的組織形態學的改變而達到治療目的，可使血管瘤內皮細胞發生無菌性炎性變，細胞的酶代謝紊亂，營養障礙而皺縮，胞質內線粒體腫大，脊斷裂，膠原纖維腫脹，崩裂，血管內皮細胞壞死。

化療栓塞這一概念于1981年由加藤哲郎提出，是一種化療藥物動脈內灌注與栓塞緊密結合的方法。由于介入醫學現代技術的出現，使病人在診療過程中有了更多的選擇，介入微創治療發揮著更大作用。藥物微球經導管動脈栓塞為其提供新的治療思路。

目前國內外還沒有將海藻酸鈉作為藥物載體包裹含抗血管瘤(硬化劑)藥物制成微球并應用于肝臟血管瘤，頜面部血管瘤，鼻咽纖維血管瘤，體表血管瘤，子宮肌瘤及其它部位血管瘤等的介入栓塞治療的先例。

發明內容