[發明專利]一種吡利霉素中間體及其制備方法

無效

• 申請號: 200910082148.3
• 申請日: 2009-04-17
• 公開（公告）號: CN101555223A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 鄭國鈞;宋海勇;朱建民;張建峰
• 申請（專利權）人: 北京化工大學;常州亞邦齊暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司
• 代理人: 沈 波

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種吡利霉素中間體及其合成方法。

背景技術

吡利霉素(Pirlimycin)是一種獸用林可霉素類抗菌藥物，吡利霉素的化學名為6-(4-乙基-順-2(S)哌啶甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-D-半乳辛吡喃糖苷鹽酸鹽，化學結構如式(2)中所示：

現有技術中，主要采用US4278789A和J.Med.Chem.，1984，27(2)，216-223等文獻中所提供的方法合成吡利霉素：將吡啶環中間體(A)與7-Cl-MTL縮合得到中間體6-(4-乙基-2吡啶甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-D-半乳辛吡喃糖苷(B)，再將6-(4-乙基-2吡啶甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-D-半乳辛吡喃糖苷(B)進行催化加氫還原，得到吡利霉素，如反應式I中所示。其中，6-氨基-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳辛吡喃甲基糖苷(7-Cl-MTL)的化學結構如式(3)中所示。但上述方法中1)催化加氫還原時采用昂貴的PtO₂作為催化劑，且催化劑的用量大，用量為待還原原料的質量的2倍；2)最終產物中含有與吡利霉素等比例的無抗菌作用的異構體，如式(4)所示，從而導致吡利霉素的產率較低。為了得到高純度的吡利霉素，需要分離吡利霉素和異構體，勢必增加吡利霉素的生產成本。

因此，有必要研究一種新型的，制備工藝簡單的中間體替代吡啶環中間體A，進而避免催化加氫還原反應，降低吡利霉素的生產成本。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術中的問題，而提供一種吡利霉素中間體及其制備方法。

本發明所提供的一種吡利霉素中間體的化學名稱為(2S)-4-乙基-哌啶酸，化學結構如式(1)中所示：

本發明所提供的一種吡利霉素中間體的制備方法，包括以下步驟(如反應式II中所示)：

1)在氮氣保護條件下，將堿與無水非質子性溶劑混合后，冷卻至0～3℃，而后滴加乙基三苯基溴化膦與無水非質子溶劑的混合溶液，室溫攪拌30～60分鐘后，滴加(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸與無水非質子溶劑的混合溶液，滴加完畢后升溫至40～80℃反應，薄層色譜檢測直至(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸反應完全后，淬滅反應，萃取并濃縮萃取液，得到(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亞乙基-哌啶酸；

其中，各物質的用量關系為：堿與乙基三苯基溴化膦的物質的量之比為2～1∶1；乙基三苯基溴化膦與(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的物質的量之比為6～1∶1；無水非質子溶劑的總體積與(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的質量比為10～40ml/g；

2)將(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亞乙基-哌啶酸溶于溶劑后，移入高壓釜中，加入金屬催化劑后，升溫至40～70℃，并通入氫氣，氫氣壓力為0.5～3MPa，薄層色譜檢測直至(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亞乙基-哌啶酸反應完全后，過濾，濃縮濾液，得到(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸；

其中，金屬催化劑的用量為(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亞乙基-哌啶酸的質量的5～30％；

3)將(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸溶于有機溶劑中，并加入鹽酸后，于10～35℃反應，薄層色譜檢測直至(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸反應完全后，過濾，洗滌并干燥濾餅，得吡利霉素中間體；

其中，鹽酸與(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸的物質的量的比為2～6∶1。

其中，步驟1)中所述的堿選自正丁基鋰、苯基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉或叔丁醇鉀。優選氨基鈉或氫化鈉。

步驟1)中所述的無水非質子溶劑選自四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或乙醚。優選THF、DMF或DMSO。

步驟1)中乙基三苯基溴化膦與(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的物質的量之比優選4～2∶1；無水非質子溶劑的體積與(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的質量比優選10～30ml/g；反應溫度優選60～80℃。

步驟2)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、THF或水中的-種或任意兩種的混合。優選甲醇或THF中的-種或兩種的混合。