[發明專利]一種吡利霉素中間體及其制備方法

無效

• 申請號: 200910082148.3
• 申請日: 2009-04-17
• 公開（公告）號: CN101555223A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 鄭國鈞;宋海勇;朱建民;張建峰
• 申請（專利權）人: 北京化工大學;常州亞邦齊暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司
• 代理人: 沈 波

1.一種吡利霉素中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)在氮氣保護條件下，將堿與無水非質子性溶劑混合后，冷卻至0～3℃，而后滴加乙基三苯基溴化鏻與無水非質子溶劑的混合溶液，室溫攪拌30～60分鐘后，滴加(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶-2-甲酸與無水非質子溶劑的混合溶液，滴加完畢后升溫至40～80℃反應，薄層色譜檢測直至(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶-2-甲酸反應完全后，淬滅反應，萃取并濃縮萃取液，得到(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亞乙基-哌啶-2-甲酸；

其中，各物質的用量關系為：堿與乙基三苯基溴化鏻的物質的量之比為2～1∶1；乙基三苯基溴化鏻與(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶-2-甲酸的物質的量之比為6～1∶1；無水非質子溶劑的總體積與(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶-2-甲酸的質量比為10～40ml/g；

2)將(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亞乙基-哌啶-2-甲酸溶于溶劑后，移入高壓釜中，加入金屬催化劑后，升溫至40～70℃，并通入氫氣，氫氣壓力為0.5～3MPa，薄層色譜檢測直至(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亞乙基-哌啶-2-甲酸反應完全后，過濾，濃縮濾液，得到(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸；

其中，金屬催化劑的用量為(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亞乙基-哌啶-2-甲酸的質量的5～30％；

3)將(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸溶于有機溶劑中，并加入鹽酸后，于10～35℃反應，薄層色譜檢測直至(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸反應完全后，過濾，洗滌并干燥濾餅，得吡利霉素中間體；

吡利霉素中間體的結構式為下述式(1)：

其中，鹽酸與(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸的物質的量的比為2～6∶1。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中所述的堿選自正丁基鋰、苯基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉或叔丁醇鉀。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中所述的無水非質子溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙醚。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃或水中的一種或任意兩種的混合。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中所述的金屬催化劑為Raney鎳、Pd/C、Pt/C或二氧化鉑。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)中所述的有機溶劑為甲醇、四氫呋喃或1，4-二氧六環。