[發明專利]一種苯環喹溴銨定量吸入氣霧劑及制備方法

有效

• 申請號: 200910081661.0
• 申請日: 2009-04-08
• 公開（公告）號: CN101856327A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 金方;趙書強;張柳;鄧萬定;丁浩;溫守明;趙鋒;陳小平
• 申請（專利權）人: 北京嘉事堂生物醫藥有限公司;上海醫藥工業研究院;北京嘉事聯博醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K31/439;A61K47/34;A61K47/24;A61P11/06;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及苯環喹溴銨定量吸入氣霧劑及其制備方法。

背景技術

自從1956年Riker?Laboratories的Charles?Thiel發明壓力定量吸入氣霧劑(pressurized?metered?dose?inhaler，pMDI)以來，在過去的五十多年中，由于具有速效、定位和避免胃腸道首過效應以及體積小、給藥方便、價格低，患者易于使用，無須如干粉吸入劑在使用前裝載藥物或因環境等原因而致裝置內的粉末吸潮等優點，一直是治療肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病的主要劑型，具有其他制劑無法替代的優勢。隨著人們環保意識的增強，1987年40個國家在加拿大蒙特利爾簽訂了《關于消耗臭氧層物質的蒙特利爾議定書》，pMDI中的拋射劑-氟利昂(Chlorofluorocarbon，CFC)，因其為溫室效應氣體，且具較強臭氧層破壞作用，而面臨替代。我國于1993年1月，編制了《中國消耗臭氧層物質逐步淘汰國家方案》，2006年國家食品藥品監督管理局發出公告，將于2010年全面停止生產和使用含有氟利昂的壓力定量吸入氣霧劑。在可替代的物質中，二種氫氟烷烴(hydrofluoroalkane，HFA)即HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)已獲準作為藥用拋射劑用于pMDI中。1995年歐盟批準了HFA?134a和HFA?227替代CFC用于藥用氣霧劑的開發，1996年美國FDA也批準了HFA?134a在吸入制劑的應用。

藥用氣霧劑中CFC的替代并非一個制劑處方組成的簡單替換。HFA的理化性質與CFC相比有較大差異。與CFC相比，HFA極性較大，且溶解性不好。Kauri-Butanol?Value(考立丁醇值，K.B.值)是用來表示有機液體或有機溶劑溶解能力好壞的一種試驗讀值。Kauri是一種天然樹膠(Gum)的名稱，易溶于丁醇而不溶于其它碳氫化合物溶劑。若將已溶有考立膠的丁醇當成一種標準試液，而將其它未知的溶劑不斷少量加入，直到出現混濁為止(因考立膠不溶于其它溶劑而混濁)，即得KB值。20℃的CFC-12KB值為18，而HFA-134a的KB值僅為9.2。另有研究表明，在沒有潛溶劑的參與下，原先在CFC-MDI處方中常用的司盤、油酸和磷脂均難溶于HFA。同時相比于CFC，HFA具有更好的親水性，這也就對氣霧劑的生產環境以及罐體和閥門的制造工藝提出了更高的要求。

因肺部特殊的生理結構，吸入制劑中的藥物粒子需小于5μm方可進入作用部位。研究人員發現，藥物粒徑在吸入過程中會發生變化，應以動態粒徑表示，其數值與處方中原始粒徑(即靜態粒徑)不同，該變化與吸入氣流、給藥裝置、吸入方式、制劑處方中其它成分的性質有關，即使藥物粒徑100％小于5μm，亦可能僅有20-30％的動態粒徑小于5μm，而能夠到達肺部的量可能僅有5～30％(甚至更低)。因此，對吸入劑中細微粒子分數(Fine?ParticleFraction，FPF)測定對吸入制劑的研究和質量控制保證體系的建立與其它制劑相比，更為重要和困難。

苯環喹溴銨(bencycloquidium?bromide)為M膽堿受體阻滯劑，由北京嘉事聯博醫藥科技有限公司研發，是國內研發的第一個抗膽堿一類新藥，其主要作用于M₁和M₃亞型受體，對M₂受體作用很弱，不良反應少，抗膽堿作用強。其化學名為：3-{(2-環戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基}-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環[2，2，2]辛烷。

中國專利【申請號：03150151.6公開號：CN1568984A】“用于治療呼吸系統疾病的噴霧劑、氣霧劑及其制備方法”公開了一種化合物通式為下圖的分別以氫氟烷烴類(HFA)和氯氟碳類(CFC)為拋射劑的氣霧劑，可將其用于預防和治療哺乳動物和人的各類急慢性氣道阻塞性疾病，如慢性阻塞性肺部疾病、支氣管哮喘等。其所公布的權利要求書中，氮原子上連接氫原子且R為鹽酸，磷酸，氫溴酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，苯磺酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，氨基酸，酒石酸；而苯環喹溴銨雖母核與其相似，但在氮原子上連接甲基、R則為溴離子。除主藥與本專利結構不同導致藥物理化性質和藥理藥效不同外，該專利公開權利要求書中氣霧劑組成包括主藥、拋射劑、共溶劑、有機或無機酸、表面活性劑；溶液型配方加有不超過5％的水，本專利由主藥、拋射劑、共溶劑組成，不含有機或無機酸，不含有水，可以加入表面活性劑。