[發明專利]一種用于抗HIV病毒的藥用組合物

無效

• 申請號: 200910081231.9
• 申請日: 2009-03-30
• 公開（公告）號: CN101849951A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 李寶齊;王曉丹
• 申請（專利權）人: 北京利樂生制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61K31/513;A61K31/7072;A61K31/536;A61K31/505;A61P31/18
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技術領域

本發明為一種用于抗HIV病毒的藥用組合物，屬于醫藥技術領域。

背景技術

泰立福韋是無環核苷膦酸類化合物，口服后水解為泰諾福韋，泰諾福韋被細胞激酶磷酸化，生成具有藥理活性的代謝產物泰諾福韋二磷酸，后者與5L三磷酸脫氧腺苷酸競爭，參與HIV病毒和HBV病毒DNA的合成，進入病毒DNA后由于缺乏3-羥基而導致DNA延長受阻。泰立福韋具有較強的抗HIV和抗HBV活性，而且細胞毒性較低，比泰諾福韋具有更高的生物利用度高，

核苷類似物為最早發現的HIV-RT抑制劑，目前用于臨床的主要有齊多夫定、地丹諾辛、扎西他賓、拉米夫定和司他夫定。它們均屬于雙脫氧核苷類，代表藥物是齊多夫定。恩曲他濱作為一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑，對HlV-1、HlV-2及HBV均有抗病毒活性。本品口服后被磷酸化為具有細胞活性的5’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽通過進入病毒DNA主鏈，與主鏈結合，導致鏈終止，從而抑制HlV-1逆轉錄酶及HBV?DNA聚合酶活性。

依法韋侖屬于非核苷逆轉錄酶抑制物類別的抗逆轉病毒藥物，基于核苷的RTI(核苷類逆轉錄酶抑制劑)與非基于核苷的RTI均意圖抑制同一個目標，即逆轉錄酶。這種酶是從RNA轉錄到DNA中，它對于病毒的繁殖極其重要。

權威認為抗逆轉錄病毒治療較有效的方法至少要應用三種藥物以上，其中包括一種非核苷逆轉錄酶抑制劑類或蛋白酶抑制劑類藥和兩種核苷反轉錄酶抑制劑合用，以達到對病毒復制長期的抑制和CD4細胞的增加。FDA于2006年上市了一種商品名為“ATRIPLA”的復方制劑，主要成分為替諾福韋、恩曲他濱及依法維侖。由于替諾福韋的遇水不穩定性，使得該藥品的制劑工藝很復雜，增加了藥品制備過程中的難度。

發明內容

本發明為一種用于抗HIV病毒的藥用組合物，它是以泰立福韋與另外一種或多種逆轉錄酶抑制劑為活性成分，與適宜輔料組合而成。所述的逆轉錄酶抑制劑包括核苷類抑制劑和非核苷類抑制劑。其中核苷類抑制劑包括恩曲他濱、齊多夫定、拉米夫定等。非核苷類抑制劑包括依法韋侖、依曲韋林等。泰立福韋的單位用量為30-1500mg，優選300mg。恩曲他濱的單位用量為20-1000mg，優選200mg。依法韋侖的單位用量為60-2500mg，優選600mg。在此種組合物中，泰立福韋與逆轉錄酶抑制劑的總量大于該組合物的60％。該組合物可制成口服制劑，包括片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、軟膠囊劑等，用于艾滋病的治療。而且制劑的制備工藝相對簡單，提高了生產的效率。

本發明還提供了以下抗HIV活性測定實驗，來進一步說明本組合物的抗病毒活性。

大鼠按體重隨機分為以下實驗組，組1：泰立福韋24ugml^-1+恩曲他濱16ugml^-1+依法韋侖48ugml^-1，組2：泰立福韋24ugml^-1+齊多夫定8ugml^-1+依法韋侖48ugml^-1，組3：泰立福韋24ugml^-1+恩曲他濱16ugml^-1+依曲韋林16ugml^-1，組4(陽性對照組)：替諾福韋24ugml^-1+恩曲他濱16ugml^-1+依法韋侖48ugml^-1，組5：空白對照組。每組10只，灌胃給藥，灌胃容積均為1ml/100g。每天給藥1次連續給藥10d(qd×10)，于最后1次灌胃給藥后30min、60min、120min、240min從眼眶取血，血液于室溫凝固后經4000r·min離心10min分離血清，4℃保存待測。

將鼠血清用細胞培養液稀釋為10％，取100μL加人96孔細胞培養板。MT-4細胞預先用100TC?ID50HIV-1IIIB吸附感染1.5h洗滌后用培養液配制成細胞2×10⁵/mL，取100μl加人含血清培養液的96孔細胞培養板內，37℃、5％CO2飽和濕度條件下培養96h，用HIV-1p24抗原檢測試劑盒測定培養上清液HIV-P24抗原水平。

結果見表1，在抑制HIV病毒方面，各治療組對HIV病毒均有一定的抑制作用，與空白組比較，差異具有顯著性。尤其以泰立福韋+恩曲他濱+依法韋侖組合物治療組活性最為顯著，而且作用持久穩定。

表1病毒培養上清液HIV-1p24抗原檢測結果(S/Co)

具體實施方式

實施例1復方泰立福韋恩曲他濱片