[發明專利]一種紫杉烷類化合物的組合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910078501.0
• 申請日: 2009-02-25
• 公開（公告）號: CN101485652A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 郝守祝
• 申請（專利權）人: 北京世紀博康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K9/08;A61K9/19;A61K47/34;A61K47/02;A61K47/04;A61J1/00;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種紫杉烷類藥用組合物，具體地說本發明公開了一種供注射用的紫杉烷類 藥物組合物及其制備方法，屬于醫藥領域。

背景技術

紫杉烷類化合物是一類具有紫杉烷骨架結構的抗癌化合物，其作用機理為通過刺激導管 素的聚合，促進微管雙聚體裝配成微管，并致使微管穩定而抑制微管網動力學重組，最終使 細胞增殖停止在有絲分裂靜止期階段，從而起到細胞毒劑的作用。目前紫杉烷類化合物中使 用最多的就是紫杉醇和多西他賽，已廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細 胞肺癌(SCLC)、頭頸部鱗狀上皮癌和惡性黑素瘤等原發性癌癥和轉移癌的治療。然而，由于 紫杉烷類化合物，例如紫杉醇和多西他賽在水中溶解度低，因此在制備成制劑時存在一定困 難。例如，目前上市的紫杉醇注射液(商品名泰素)是30mg紫杉醇溶于5ml聚氧乙基代蓖 麻油(CremophorEL*)與乙醇(Ethanol)[1:1]的溶媒中而制成，由于聚氧乙基代蓖麻油 (CremophorEL*)能引起嚴重的過敏反應，因此紫杉醇注射液的說明書中明確注明：“為了防 止發生嚴重的過敏反應，接受紫杉醇的所有患者應事先進行預防用藥，可采用地塞米松20mg 口服，通常在用紫杉醇之前12及6小時給予，苯海拉明(或其同類藥)50mg在紫杉醇之前 30至60分鐘靜注，以及在注射紫杉醇之前30-60分鐘給予靜脈注射西米替丁(300mg)或 雷尼替丁(50mg)。”，使得該制劑該臨床應用中極為不便。

為解決紫杉烷類化合物的溶解度問題，已有多篇文獻報道了將其制備為乳劑和微乳、環 糊精包合物、脂質體、納米粒等制劑，如中國專利申請2005100840556中，公開了一種多西 他賽脂肪乳制劑，其含多西他賽濃度為0.1-1.0mg/ml。在現行使用中，多西他賽臨床用量為 100mg/m²，以人體表面積1.5m²計算，需要消耗該制劑150-1500ml，不便于患者用藥，不宜與 運輸貯藏。美國專利US2003/0099674采用植物油為油相，制備紫杉醇凍干制劑。由于植物油 不可能通過凍干除去，實際上是一種半固體制劑，室溫下穩定性比較差。實際上，所有應用 植物油助溶的解決方案都存在著穩定性較差的問題。

因此，需要一種操作簡單、溶解度明顯改善、穩定性好同時又能降低臨床過敏反應的紫 杉烷類制劑。

發明內容

本發明中，“注射劑”是指可用于靜脈輸注或推注的制劑，包括但不限于注射液、輸液、 凍干粉針、注射用濃溶液等。

本發明中，“凍干制劑”是指任何經過凍干，即水溶液的冷凍干燥得到的具體物質，水溶 液中可以含有非水溶劑。

本發明中，“藥物組合物”是指任何足以使其有作為藥物產品實用性和穩定性的組合物形 態。

本發明中，“有效治療量”或“治療有效量”是指在某種程度上減輕被治療病癥的一種或 多種癥狀的被給藥的量。即將本發明組合物應用的時候針對所對應病癥，起到了治療效果的 藥物組合物中的紫杉烷類化合物的量。紫杉烷類化合物的用量沒有特別的限制，可以是在注 射液中通常使用的任何劑量，醫生可以根據患者的病情以及其他方面的情況作出適當的調整。 本發明中，“紫杉烷類化合物”是指滿足化學上特定結構要求的具有紫杉烷骨架結構的化合物 及其衍生物，尤其指紫杉醇和多西他賽。

本發明中，“藥學上可接受的”是指用于藥物組合物的成分不導致不可接受的藥理活性喪 失或者不可接受的副作用。

發明人意外地發現，將紫杉烷類化合物加入表面活性劑、助溶劑后，再同時加入無機鹽 作為穩定劑，可得到穩定的、良好水溶性的藥用組合物。特別是穩定劑的加入，一方面可以 明顯提高紫杉烷類化合物在水中的溶解度，另一方面可以顯著的增強紫杉烷類化合物溶液的 穩定性。所得組合物為澄清溶液，其中沒有油相成分，有效地解決了傳統制劑的安全性問題。 所制備的組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時以上。所得組合物在使用前不需要采用有 機溶媒稀釋，直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡化了操作。基于這 些發現，發明人制備了紫杉烷類化合物的藥物組合物及其制劑。