[發明專利]一種紫杉醇納米乳注射液

無效

• 申請號: 200910076874.4
• 申請日: 2009-01-23
• 公開（公告）號: CN101548949A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 劉悉承;張小寧;陳義弘;沙瑩;王俊紅
• 申請（專利權）人: 海口市制藥廠有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K47/34;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司
• 代理人: 曹津燕

技術領域

本發明涉及一種納米乳注射液，具體涉及一種紫杉醇納米乳注射液。

背景技術

紫杉醇是一種結構復雜的二萜類化合物，其化學名稱為：5β，20-環氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2′R，3′S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯，分子式為C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量為853.92，結構式如下：

紫杉醇難溶于水及許多藥用溶媒，水中溶解度僅為0.006mg.ml^-1。紫杉醇在pH4～8范圍內比較穩定，堿性條件下很快分解，在甲醇鈉溶液中發生劇烈反應，酸性條件下比較穩定。此外，紫杉醇在一定條件下可以被MnO₂、Jone′s試劑氧化，但極難被還原，其化學性質相對穩定。

紫杉醇(Paclitaxel)是從紫杉(紅豆杉)的樹皮中提取的一種抗癌藥，紫杉醇具有獨特的作用機制，能誘導和促進微管蛋白聚合、微管裝配與微管穩定，從而阻止腫瘤細胞的生長。微管是真核細胞的一種組成成份，它是由兩條類似的多肽(α和β)為單位構成的微管蛋白二聚體形成的。正常情況下，微管和微管蛋白二聚體之間存在動態平衡。紫杉醇可以使兩者之間失去動態平衡，導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細胞分裂和增殖，從而發揮抗腫瘤作用。體外研究表明，紫杉醇可以濃度依賴性、可逆性地結合到微管上，尤其是結合到N端微管蛋白的β-亞單位上，這一作用降低了聚合所需的微管蛋白的濃度，使動態平衡向著微管裝配的方向移動，增加聚合的速率與產量。紫杉醇誘導形成的微管較短，并且比不用紫杉醇時正常形成的微管的屈回性約大10倍。另外，紫杉醇抑制有絲分裂所必需的微管網的正常動態再生，會防止正常的有絲分裂紡錘體的形成，導致染色體斷裂并抑制細胞復制和移行。紫杉醇改變了細胞的有絲分裂過程，使有絲分裂持續時間從0.5h增加到15h，并抑制細胞質分裂，這導致形成多核細胞。這些多核細胞繼續回復到G1期，然后試圖再次進行有絲分裂，但在有絲分裂中沒有阻滯細胞(Arresting?cells)，在許多細胞中還觀察到微核。抑制紡錘體的形成似乎與這種不正常的有絲分裂有關。

體內試驗中，紫杉醇對動物移植性腫瘤B16、Lewis肺癌、P388和C38等都有較強的生長抑制。對KB細胞和L1210細胞集落形成的抑制強度超過長春新堿與秋水仙堿。在14名患急性髓性或淋巴細胞白血病的病人中，紫杉醇治療(劑量105mg·m^-2)前后，自然死亡的帶有DNA鏈斷裂特征的單核細胞之比例從治療前的0.4％～16％增加到治療后的3.4％～45％。人類實體癌(肝癌、乳腺癌和子宮癌)細胞株與紫杉醇一起孵育，也觀察到細胞自然死亡。自然死亡的人肝癌或乳腺癌細胞株的百分率，隨紫杉醇濃度增加而上升。在白血病和卵巢癌細胞株中，自然死亡似乎與酪氨酸和蛋白激酶C調節的磷酸化有關。

因此，紫杉醇對卵巢癌、乳腺癌、頭頸部癌、非小細胞性肺癌、前列腺癌等均有較好的療效。紫杉醇至今已在40多個國家獲準上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃腸道癌及介入治療后的血管再狹窄等治療上顯示出令人鼓舞的療效。美國FDA于1993年將其用于初始治療或其它化療失敗的晚期卵巢癌，現又批準紫杉醇用于轉移性乳腺癌的治療，紫杉醇對肺癌及其他癌癥的治療也正在進行I或II期臨床試驗。紫杉醇由于其化學結構新穎，作用機理獨特，1993年上市后為臨床迅速接受，年銷售額隨著上市國家數的增加和適應癥的擴大直線上升，成為當前、也是歷史上世界范圍內最為暢銷的一個抗腫瘤藥物，紫杉醇的開發利用被譽為90年代抗腫瘤藥三大成就之一。目前紫杉醇已在美國、英國、荷蘭等40多個國家作為一線抗腫瘤藥物上市。該藥對鉑類藥物耐藥的卵巢癌療效較好。作為新型的廣譜抗腫瘤藥物，除腎癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、結腸直腸癌等之外，紫杉醇對其它常見實體瘤均有抗腫瘤活性。它既是婦科卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌的一線用藥，也是腫瘤晚期仍行之有效的化療藥物。從目前的大量臨床試驗結果看，其尤以對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、食管癌和頭頸部腫瘤等的療效最為突出。紫杉醇在國內亦已為臨床廣泛接受。