[發明專利]一種1-丁基-2-羥基芳烷醇哌嗪衍生物光學異構體的制備方法

有效

• 申請號: 200910075847.5
• 申請日: 2009-11-03
• 公開（公告）號: CN102050800A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 王丙林;劉長鷹;楊漢煜;于普;郭文敏;郭小豐;宋靈杰
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
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技術領域

本發明涉及一種1-丁基-2-羥基芳烷醇哌嗪衍生物尤其是N¹-芐基-N⁴-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羥乙基]哌嗪光學異構體的制備方法。

背景技術

申請人在中國專利CN200810043821.8中首次披露了1-丁基-2-羥基芳烷醇哌嗪衍生物N¹-芐基-N⁴-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羥乙基]哌嗪(結構式如式A所示，下文稱為式A化合物)，它是一種5-HT、NA、DA選擇性三重再攝取抑制劑，具有較強的抗抑郁活性。

式A化合物結構中含有兩個手性碳原子，因此具有(1S，2S)、(1R，2R)、(1S，2R)和(1R，2S)四個光學異構體。

申請人在CN200810043821.8中對得到的式A化合物采用柱分離法得到了其蘇式外消旋體[包含(1S，2S)和(1R，2R)光學異構體]和赤式外消旋體[包含(1S，2R)和(1R，2S)光學異構體]，但沒有對外消旋體進行進一步拆分。

申請人在CN200810043821.8中采用的了前手性的方法合成上述式A化合物光學異構體：以手性正亮氨酸1為原料，氨基經鄰苯二甲酰基保護，羧基經草酰氯酰化，生成化合物3，再與化合物4通過傅-克反應生成化合物5，化合物5經異丙醇鋁還原、水解得到化合物7，化合物7與化合物8縮合得到化合物9，再經柱層析分離得到光學純的目標產物(IX)。具體合成路線如流程1所示：

流程1

該方法原料易得，所得產物不需拆分，光學純度好。但是該方法也存在一定弊端：1)合成路線長；2)反應條件苛刻，需要無水操作；3)中間體毒性大，如中間體8具有細胞毒性；4)總收率比較低，還不及1％；5)產品成本高，每公斤產品成本達到約15萬元。因此該方法難以實現工業化生產，給式A化合物光學異構體進一步的藥理學研究帶來困難。

因此，迫切需要對式A化合物光學異構體的制備方法進行進一步研究，找到一種適宜工業化產的新方法。

發明內容

為了解決上述現有技術難題，本申請發明人進行了大量實驗研究，如嘗試對CN200810043821.8合成工藝進行優化，但都不盡人意。發明人決定嘗試化學拆分法，由于式A為新化合物，現有技術沒有這方面的拆分方法研究，只能靠發明人大海撈針似的實驗摸索，但幸運的是，發明人在以(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光學異構體組成的外消旋體為原料時，意外發現采用手性扁桃酸或其衍生物為拆分試劑，能得到高光學純度的相對應的式A化合物光學異構體。

因此，本發明的主要目的在于提供一種對(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光學異構體組成的混合物尤其是外消旋體進行拆分，制備(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光學異構體的方法。

本發明的又一目的在于提供一種采用上述方法得到的(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光學異構體與拆分試劑形成的非對映體鹽。

本發明方法是將(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光學異構體組成的混合物尤其是外消旋體與手性扁桃酸或其衍生物溶于適宜溶劑中進行反應，分別使生成的(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物鹽或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物鹽沉淀，然后經堿化得到相應的(1S，2S)或(1R，2R)式A化合物光學異構體。反應路線如流程2所示：

流程2

其中：

所述手性扁桃酸或其衍生物與待拆分的(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光學異構體組成的混合物尤其是外消旋體可以任何合適的比例應用。優選地，手性扁桃酸或其衍生物與待拆分的(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光學異構體組成的混合物尤其是外消旋體的摩爾比例為10∶1～0.5∶1，更優選為2∶1。

所述溶劑對式A化合物具有一定溶解度，在室溫或加熱狀態下式A化合物能夠完全溶解。正如本領域所熟知的，所述溶劑對(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光學異構體與D-樟腦磺酸或L-樟腦磺酸生成的非對映異構體的溶解度應有一定差異。所述溶劑可選自水、醇、酯、酮、氯代烴、醚、腈、酰胺、亞砜等或者其任意組合，但不限于此。優選為水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二甲基叔丁基醚、THF、乙腈、DMF、DMSO等或者其任意組合。

所述手性扁桃酸衍生物以下列通式表示：

其中：