[發明專利]一種含有膽固醇的PEG修飾物的脂質體藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 200910075782.4
• 申請日: 2009-10-26
• 公開（公告）號: CN102038640A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 李春雷;王金戌;王彩霞;張蘭;張莉;李彥輝;王世霞;修憲;梁敏;李永豐
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/34;A61K31/475;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種脂質體藥物，具體地說，涉及一種含有膽固醇的PEG修飾物的脂質體藥物及其制備方法，及其在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

背景技術

脂質體可以作為許多藥物的載體。作為抗腫瘤藥物(尤其是化療藥物)的載體，它可以減少藥物在正常組織的分布，增加藥物在腫瘤組織的蓄積量，從而改善藥物的治療指數。

傳統的脂質體在體內很容易被免疫系統識別和吞噬，因此脂質體可能還沒有到達靶區，就已經被機體清除掉了而無法發揮其靶向作用。長循環脂質體又稱隱形脂質體，能夠阻止巨噬細胞對脂質體的識別和攝取，從而延長脂質體在血中的循環時間，進而借助EPR效應富集到腫瘤組織中，最終實現腫瘤的被動靶向。此外，長循環脂質體由于表面覆蓋了聚乙二醇親水保護層，能夠避免脂質體聚集，可以提高其在儲存期內的穩定性。所以長循環脂質體技術一經發明，即成為國際抗腫瘤脂質體制劑研究的熱點和化療藥物劑型的最佳選擇。

制備長循環脂質體常用的長循環材料為親水聚合物修飾的磷脂，如：聚乙二醇修飾的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG)、聚乙二醇修飾的二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG-PEG)、聚乙二醇修飾的膽固醇(chol-PEG)、聚維酮修飾的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PVP)、聚維酮修飾的二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG-PVP)、聚維酮修飾的膽固醇(chol-PVP)。其中甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酸磷脂酰乙醇銨(mPEG2000-DSPE)的應用最為廣泛。

傳統的mPEG-DSPE加入方式是在脂質體形成初期將其與磷脂和膽固醇一起加入，這種操作的結果就是在磷脂雙分子層形成后，mPEG-DSPE均勻分布在磷脂雙層膜的內、外表面。該方法適用于大多數藥物，如鹽酸多柔比星，以此技術制備的長循環脂質體已于1995年在美國成功上市，商品名為楷萊。

但是我們在制備長春瑞濱長循環脂質體的過程中發現，mPEG-DSPE的加入，會阻礙長春瑞濱的裝載，當藥脂比較高時，mPEG-DSPE對長春瑞濱載藥影響更為顯著，包封率不足10％。分析認為有兩個原因：①在傳統的主動載藥技術中，藥物通過與內水相陰離子(如硫酸根、檸檬酸根)結合形成沉淀，獲得較高的包封率，而弱堿性藥物分子，如長春堿類和拓撲異構酶抑制劑類化合物，與脂質體內水相陰離子形成沉淀能力差，因而藥物在內水相中的滯留能力差，影響藥物的裝載；②帶正電荷的長春瑞濱在陰離子梯度及pH梯度等載藥動力驅使下進行跨膜載藥時，與嵌在磷脂雙層膜外表面上大量的帶負電荷的mPEG-DSPE優先結合，載藥初期時，載藥動力足以克服藥物與mPEG-DSPE的結合力，使其能夠跨膜進入脂質體內水相；但是隨著藥物的裝載，載藥動力逐漸減弱，剩余的藥物便結合在mPEG-DSPE上，不能進入脂質體內水相，從而降低了載藥的效率。并且，分布在磷脂雙層膜內表面的mPEG-DSPE會通過電荷引力與已經載入內水相的藥物結合，進而促使藥物從脂質體中滲漏出來，而達不到緩釋、靶向的目的。

由以上分析可知，mPEG-DSPE的加入既影響了藥物的裝載，還促進了藥物在體內的滲漏，其作用弊大于利。但是若不加又無法延長脂質體在血液中的循環時間，無法達到緩釋增效的目的。所以如何消除由mPEG-DSPE的加入帶來的負面作用成為研究的難點和重點。經過分析發現，mPEG-DSPE之所以影響藥物的裝載是因為其帶有負電荷，所以解決問題的關鍵是尋找一種不帶電荷的長循環材料。

發明內容

本發明使用Poly(oxy-1，2-ethanediol)，Alpha-(3，beta)cholest-5-en-3-yl-omega-hydroxy，(簡稱膽固醇-PEG)來制備上述藥物的脂質體，能夠很好的解決這一問題。

發明人在試驗中發現，膽固醇-PEG同樣可以插入磷脂膜，覆蓋在脂質體表面，形成空間位阻和親水保護層，能阻止巨噬細胞對脂質體的識別和攝取，延長脂質體的血循環時間，最終實現腫瘤的被動靶向。膽固醇-PEG不同于mPEG2000-DSPE之處在于其表面不帶電荷，所以可以實現對長春堿類抗腫瘤藥脂質體的高效包封，并且延長了藥物在體內的滯留時間。