[發明專利]頭孢西丁酸的制備方法

有效

• 申請號: 200910074959.9
• 申請日: 2009-07-23
• 公開（公告）號: CN101607967A
• 公開（公告）日: 2009-12-23
• 發明（設計）人: 鐘建西;祁振海;張曉光;劉星;邢利鋒;張青坡;張國君
• 申請（專利權）人: 河北九派制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務所
• 代理人: 左燕生

技術領域

本發明涉及一種由丙酮為反應溶劑，以7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽為起始原料制備頭孢西丁酸的方法。

背景技術

目前國內外頭孢西丁酸生產過程中，以7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽為原料制備頭孢西丁酸均采用四氫呋喃做溶劑，一次結晶均為水相結晶。其具體工藝路線如圖1所示，步驟如下：

1、氯璜酰化：室溫下向四氫呋喃加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽，冷卻至-50～-60℃后加入氯磺酰異氰酸酯，過程中控制溫度在-60～-30℃，當初始原料7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽≤1.0％時，反應完全。

2、水解：將上述反應液倒入去離子水中，在20℃以下保溫攪拌60分鐘后，當中間體N-氯磺酸衍生物≤1.0％時反應完全。

3、萃取：向以上水解液中加入乙酸乙酯，攪拌10分鐘后過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液靜置分相后收集有機相，合并有機相，用氯化鈉溶液洗滌有機相，再靜置分相后收集有機相。

4、轉相：將以上有機相加入配制好的氯化鈉水溶液中，攪拌，用碳酸氫鈉調節使pH在6.5～7.0之間。溶液靜置分相后收集下部的水相，有機相再用氯化鈉水溶液洗滌一次，靜置分相后，合并兩次水相。

5、水相脫色：向以上水相中加入活性炭，保持溫度0～15℃攪拌20分鐘后過濾，活性炭用去離子水洗滌，合并水層。

6、一次結晶：以上水層加入少量乙酸乙酯，升溫至20±2℃，用鹽酸調節pH在1.5～3.0，攪拌30分鐘后降溫至5±1℃，再攪拌1.5小時后過濾，濾餅用去離子水洗滌三次，制得頭孢西丁酸濕品。

7、溶解：將頭孢西丁酸濕品加入去離子水中，加入碳酸鈉溶液調pH在6.1～6.3之間。

8、二次脫色：用醋酸調節pH5.0～6.0后加入活性炭，攪拌20分鐘后過濾，用去離子水洗滌活性炭，合并濾液和洗液。

9、二次結晶：將合并的水層升溫至15～25℃，攪拌下緩慢加入鹽酸，直至pH穩定在1.5～3.0之間，使產品沉淀，然后再控制溫度10～15℃下攪拌30分鐘。

10、過濾、干燥，得成品頭孢西丁酸。

通過長期生產實踐發現，上述工藝存在有以下問題：

①氯磺酰化過程中由于使用四氫呋喃做溶劑，盡管能使反應順利進行，但造成四氫呋喃很難進行回收，且回收的四氫呋喃也不能重復利用，從而造成頭孢西丁酸成本高達2210元/Kg，比使用丙酮做溶劑成本高出120元/Kg。

②一次脫色為水相脫色，脫色前需要有一步轉相，即將反應產物從乙酸乙酯相轉入水相中，由于本步轉相的存在，降低了最終產品收率。

③由于一次結晶為水相結晶，結晶過程中需要加入少量乙酸乙酯調節結晶形態，從而導致結晶不完全，因此同樣影響到產品收率。

發明內容

本發明提供一種由丙酮為反應溶劑、7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽為起始原料制備頭孢西丁酸的方法，以克服現有生產工藝中的諸多缺陷。

為實現本發明目的，這種由丙酮為反應溶劑、7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽為起始原料制備頭孢西丁酸的方法，其特征是它包括以下步驟：

a.氯璜酰化：室溫下在丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽，冷卻至-50～-60℃后加入氯磺酰異氰酸酯，控制溫度在-60℃～-30℃下進行反應，當初始原料7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽≤1.0％時結束反應；

b.水解：將上述結束反應后的反應液倒入去離子水中，在0～20℃保溫攪拌下進行水解反應，當中間體N-氯磺酸衍生物≤1.0％時結束反應；

c.萃取：向上述水解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，攪拌10分鐘后過濾，濾液靜置分相后收集有機相；

d.一次脫色：向有機相中加入活性炭，攪拌30分鐘后過濾；

e.濃縮結晶：將上述濾液減壓濃縮，當濃縮至有晶體析出時停止濃縮，升溫至20～40℃時向濃縮液中加入二氯甲烷，攪拌1小時后過濾制得頭孢西丁酸濕品；

f.溶解：將頭孢西丁酸濕品加入到去離子水中后調節溶解液pH在6.0～8.0之間；

g.二次脫色：調節上述溶解液pH5.0～6.0時加入活性炭，攪拌20分鐘后過濾；

h.二次結晶：將上述濾液升溫至15～25℃時，攪拌下加入氯化鈉和乙酸乙酯或乙酸丁酯，再緩慢加入鹽酸溶液或硫酸溶液，直至pH穩定在1.5～3.0之間，當沉淀物出現時控制溫度10～15℃攪拌30分鐘，然后過濾、干燥，制得頭孢西丁酸成品。