[發(fā)明專利]酰基硫脲嘧啶衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910074919.4
• 申請日: 2009-07-13
• 公開（公告）號: CN101602732A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發(fā)明（設計）人: 李青山;田靜;班樹榮
• 申請（專利權）人: 山西醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;C07D401/12;C07D405/12;A61K31/505;A61K31/506;A61P31/16;A61P31/20;A61P39/06;A61P9/00
• 代理公司: 山西太原科衛(wèi)專利事務所
• 代理人: 朱 源;鄭晉周

技術領域

本發(fā)明涉及一種硫脲類化合物及其制備方法和用途，具體為一種酰基硫脲嘧啶衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

大量實驗發(fā)現(xiàn)，嘧啶類化合物是一類有著重要的“優(yōu)勢結構”而且有著特殊作用的一類化合物，此類化合物目前已經(jīng)成為新藥研制中結構選擇的熱點。特別是近幾年來，嘧啶衍生物類藥物的研究發(fā)展得到了國內(nèi)外越來越多學者的關注。研究表明：嘧啶環(huán)上不同位置取代會顯著影響其生理活性。有文獻報道：2，4-二氨基嘧啶衍生物具有良好的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制活性；2-氨基-4-烷氧基取代嘧啶衍生物具有抑制周期素依賴性激酶的生物活性。此外，嘧啶類化合物在抗腫瘤、抗菌消炎、抗葉酸、抗組胺等方面都具有良好的治療作用，其中部分化合物還被開發(fā)成了商品：如氟尿嘧啶片、去氧氟尿苷等作為抗腫瘤藥，磺胺嘧啶(銀)、甲氧芐啶作為廣譜抗菌藥，甲硫氧嘧啶片、丙硫氧嘧啶片在臨床上表現(xiàn)出較好活性。

人們通過對硫脲橋兩端取代基的修飾合成的芳酰基硫脲類化合物，具有廣泛的生物活性。將雜環(huán)引入酰基硫脲，合成的化合物對麥草、芥菜等有除草活性。隨后，許多含雜環(huán)的酰基硫脲類化合物被合成，文獻報道了部分酰基硫脲嘧啶類化合物具有流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制活性、抗乙肝病毒活性、抗皰疹病毒活性。對此類化合物進行結構上的衍生和優(yōu)化，特別是嘧啶環(huán)外取代基的變化，調(diào)整這些取代基的體積參數(shù)、靜電性質(zhì)、疏水性質(zhì)等，尤其是可以將化學活潑基團(鹵原子、環(huán)氧結構等)或具有光敏作用的基團(疊氮基等)引入先導結構中，通過親和標記的方法，使之具有可調(diào)控的共價修飾靶標酶的作用，以期獲得活性更佳的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在現(xiàn)有氨基嘧啶衍生物和芳酰基硫脲類化合物的基礎上提供了一種酰基硫脲嘧啶衍生物及其制備方法和用途。

本發(fā)明是由以下技術方案實現(xiàn)的，一種酰基硫脲嘧啶衍生物，結構如下：

R₁＝-F-Cl-Br-I-H

R₂＝-Br-OCH₃-OC₂H₅-N₃

一種酰基硫脲嘧啶衍生物的制備方法，2-氨基-4-甲基嘧啶為原料，合成一系列2-氨基-4取代嘧啶衍生物；再以羧酸為原料，與二氯亞砜反應合成酰氯(或者直接用酰氯)，再與硫氰酸鉀反應得到酰基異硫氰酸酯粗品，與嘧啶衍生物反應，得到相應的酰基硫脲嘧啶類化合物。

具體制備方法如下：

(1)2-氨基-4-甲基嘧啶與液溴在醋酸體系中，以1∶0.5～1.5的比例混合，室溫攪拌反應，調(diào)pH至中性，過濾，分別得到反應物2-氨基-5-溴-4-甲基嘧啶和2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶。

(2)2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶分別與甲醇-氫氧化鈉，乙醇-氫氧化鈉，醋酸鈉，苯甲酸鈉，疊氮化鈉，丙烯醇-間氯過氧苯甲酸反應得到一系列2-氨基-4-甲基嘧啶的親核取代產(chǎn)物。

(3)羧酸與二氯亞砜以1∶3～6混合，80℃攪拌回流反應4～5小時，蒸去二氯亞砜，得到酰氯。

(4)酰氯與硫氰酸鉀以1∶1～1.5混合，60～90℃攪拌回流2～4小時，過濾，濾液不需處理，直接滴入嘧啶類化合物的溶液中。繼續(xù)60～90℃攪拌回流8～10小時，得酰基硫脲嘧啶類化合物。

優(yōu)選的，步驟(1)所述的2-氨基-4-甲基嘧啶與液溴的比例分別為1∶0.5和1∶1.5時，得到2-氨基-5-溴-4-甲基嘧啶和2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶。

優(yōu)選的，步驟(3)所述的羧酸與二氯亞砜的比例為1∶5，回流4小時。

優(yōu)選的，步驟(4)所述的酰氯與硫氰酸鉀的比例為1∶1.15。上述通式1所表示的化合物的制備方法，反應過程如附圖所示意。

按照本發(fā)明所述方案制備的酰基硫脲嘧啶衍生物具有抗流感病毒活性、抗乙肝病毒活性，及抗氧化作用和抑制血管平滑肌再生作用，所以酰基硫脲嘧啶衍生物能夠應用于制備抗流感病毒活性、抗乙肝病毒活性，及抗氧化作用和抑制血管平滑肌的藥物中。

藥理活性篩選結果

(1)流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制活性篩選

在神經(jīng)氨酸酶反應體系中，各種濃度待測化合物與病毒神經(jīng)氨酸酶懸浮于CaCl₂和MES(2-N-Morpholin-ethanesulfonic?acid)緩沖液中(pH6.5)，加入熒光底物MUNANA啟動反應體系，37℃孵育60分鐘后，加反應終止液終止反應。設陽性對照。在激發(fā)波長360nm和發(fā)射波長為450nm的參數(shù)條件下，測定熒光強度值底物的熒光強度可以反映酶的活性。