[發明專利]沃尼妙林及其鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 200910074860.9
• 申請日: 2009-07-10
• 公開（公告）號: CN101597248A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發明（設計）人: 劉波;李金明;楊芳;岳永波;劉海亮
• 申請（專利權）人: 河北遠征藥業有限公司
• 主分類號: C07C323/52
• 分類號: C07C323/52;C07C319/20
• 代理公司: 石家莊匯科專利商標事務所
• 代理人: 王 琪

所屬技術領域

本發明屬于抗生素的制備，特別是一種沃尼妙林及其鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

現有技術中由于大量人用抗生素不加研究與科學驗證，即用于動物養殖， 以致病原菌耐藥性日趨增強，藥效迅速下降，藥物使用壽命縮短。迫使人們 不得不一而再的加大抗生素的使用濃度或放棄曾經有過很好效果的抗生素品 種，因為畜禽養殖過程中存在著濫用及不規范用藥的原因。導致畜產品中藥 物殘留對人體的健康構成了直接威脅，引起人們所關注的“食品安全”問題。 國際上對動物保健品的選用已趨向推崇使用廣譜、高效、低殘、低毒性的動 物專用藥物。我國獸藥研發投入少，產品結構不盡合理，急需加快調整產品 結構的步伐。開發動物專用高效、低毒、低殘留新獸藥用于畜禽養殖與畜產 品生產。

沃尼妙林是20世紀90年代中期國外批準新上市的一種動物專用抗生素， 用于治療豬、牛、羊、家禽等霉形體病及細菌性疾病。作為一種新型抗菌藥 物，沃尼妙林具有抗菌活性強、低殘留、休藥期短等特點。它通過與病原微 生物核糖體上的50S亞基結合，抑制蛋白質的合成。即通過與病原微生物核 糖體相互作用，從而抑制了病原微生物蛋白質的合成，導致其死亡。各種動 物不同種類的霉形體、支原體、鏈球菌、金葡菌、放線桿菌、巴氏桿菌、豬 痢疾密螺旋體及結腸菌毛樣螺旋體等都有良好的抗菌活性。我國目前還沒有 這個藥品生產的報道，摸索出一條適合我國國情的生產工藝十分必要。沃尼 妙林的結構式如下：

Heinz?Berner等人于1986申請了一系列截短側耳素衍生物的制備工藝專 利(US4675330)，其中包括沃尼妙林，反應流程見下圖。

其反應過程為化合物2為起始物，與胺基被保護的纈氨酸(化合物5)在 N，N-二甲基甲酰胺中室溫反應7小時，然后在甲醇體系中用Pd/活性炭脫去 保護基得到化合物1——沃尼妙林粗品，然后用層析柱提純得到比較純的產 品。這種方法得到的粗品純度太差，需要用層析柱提純后才能使用，不適合 工業化生產。

1994年Ingolf?Macher等人申請了一項沃尼妙林的制備工藝專利 (US5284967)，其反應思路為：

化合物1與D-纈氨酸羥鄧鹽(化合物6)在甲基叔丁基醚里-10℃反應， 用水萃取有機相后，加入一定量的水兩相混合，通過用鹽酸調PH脫去保護基， 得到化合物1的鹽酸鹽水溶液，在經過萃取提純后，得到鹽酸沃尼妙林。這 種方法的到的產品純度較US4675330有很大的提高(HPLC檢測達90％以上)， 但是其純度仍然不能作為藥物使用，且其反應物為渾濁液體低溫反應，對攪 拌和制冷的要求比較高。

國內目前沒有相關專利。沃尼妙林為油狀物，難溶于水，實際應用中一 般用其鹽酸鹽。因此尋找一條符合中國國情的沃尼妙林及其鹽酸鹽的工藝尤 為迫切。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應簡單，收率高，適合工業化生產，尤其 產品不經提純便可達到很高純度，可以直接作為藥物使用的沃尼妙林及其鹽 酸鹽的制備方法。

本發明的整體技術方案是：

這個化合物可由(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巰基乙酸，(3aS，4R，5S，6S， 8R，9R，9aR，10R)-八氫-5，8-二羥基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷 -3aH-環戊環辛烯-1(4H)-酮-8-酯(化合物2)

與D-纈氨酸的羥鄧鹽(化合物3)

反應然后脫去D-纈氨酸氨基上的保護基團(化合物4)

得到，反應流程如下

沃尼妙林的制備方法，包括如下工藝步驟：

A、將D-纈氨酸的羥鄧鹽加入到其質量十倍以上的四氫呋喃中，在溫度為 0℃-20℃條件下攪拌使D-纈氨酸的羥鄧鹽固體全部懸浮起來，滴加三乙胺、 N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基嗎啉或N，N-二甲基乙酰胺中的一種化合物，至反 應液變澄清；

B、在步驟A所得到的反應液中加入摩爾量不超過D-纈氨酸的羥鄧鹽的氯 甲酸甲酯或氯甲酸乙酯中的一種；