[發(fā)明專利]單取代金屬酞菁及其合成與分離方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910073263.4
• 申請日: 2009-11-25
• 公開（公告）號: CN102070641A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 段武彪;褚華翎;賀春英;孟憲梓;吳誼群
• 申請（專利權(quán)）人: 黑龍江大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K31/409;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱東方專利事務(wù)所 23118
• 代理人: 陳曉光

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種單取代金屬酞菁、及其合成與分離方法和應(yīng)用，此酞菁衍生物是新型光敏劑，在可見光譜的紅光區(qū)有特征吸收和熒光。

背景技術(shù)：

據(jù)文獻報道，酞菁的光敏活性是受聚集狀態(tài)和光敏劑的化學結(jié)構(gòu)影響的，因此，制備出具有單一結(jié)構(gòu)的單體，研究它們的構(gòu)效關(guān)系，解決它們的可溶性和聚集性質(zhì)成為現(xiàn)在的研究重點，從而推動第二代光敏劑的深入研究。

對于不對稱的酞菁配合物，通常的統(tǒng)計縮合法將導致得到的是一些不同取代酞菁的混合物，對于已有的報道，為了獲得單一結(jié)構(gòu)的單體，必須進行選擇性純化。

至今，為了分離金屬酞菁配合物需要設(shè)計合適的制備條件和分離方法，但是，目前已有的分離方法一般較復(fù)雜，不適用于規(guī)模分離或?qū)Ψ蛛x設(shè)備要求較高，不適合廣泛的應(yīng)有。

例如，有研究小組以鄰苯二腈為原料用統(tǒng)計縮合法設(shè)計合成了單取代的酞菁鈷，并通過反復(fù)柱層析分離得到結(jié)構(gòu)明確的產(chǎn)物。但其β位取代的酞菁配合物產(chǎn)率很低，分離不理想。

據(jù)報道，不對稱酞菁的分離也有使用薄層層析法來實現(xiàn)的。但薄層層析法適合分離微克或毫克量的樣品，尤其對于難分離的樣品，它的分離量很有限，此方法仍有一定的不足。

還有學者設(shè)計合成了一系列單胺基取代的酞菁鋅，使用MPLC分離了所得混合物；還有采用對HPLC使用的二氧化硅進行酞菁鍵合修飾，從而改善了分離效果。

這些方法在一定程度上了促進了混合物的分離，但同時也受到實驗條件的限制，不適合廣泛的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種λmax紅移，在穿透人體組織較佳的600-800nm的紅光區(qū)，且摩爾吸光系數(shù)增大，組成和結(jié)構(gòu)明確，光毒副作用小等優(yōu)良性能，腫瘤組織中光敏劑的選擇性攝取率也有很大的單取代金屬酞菁，是一種新型光敏劑，分離方法簡便、高效。

上述的目的通過以下的技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種單取代金屬酞菁的合成與分離方法，所述的單取代金屬酞菁的結(jié)構(gòu)式為：

所述的結(jié)構(gòu)式中的Me為鋅Zn或銅Cu或鈷Co，結(jié)構(gòu)式中的R為C₁-C₁₀的帶有叔氮的取代烷基或C₁-C₁₀的帶有叔氮的取代芳烷基，按照摩爾比值將結(jié)構(gòu)式為的取代鄰苯二腈1與鄰苯二腈3在有機溶劑正戊醇或N，N二甲基甲酰胺簡稱DMF或二甲基亞砜簡稱DMSO中進行反應(yīng)，并加入金屬鹽和有機堿，所述的反應(yīng)在120-200℃的溫度下進行，反應(yīng)時間為15-30小時，生成含有單取代金屬酞菁的混合物，以干柱層析法分離所得混合物。

所述的單取代金屬酞菁的合成與分離方法，所述的有機溶劑為正戊醇或DMF或DMSO，其與取代鄰苯二腈的摩爾量之比為10∶1-20∶1。

所述的單取代金屬酞菁的合成與分離方法，所述的金屬鹽是醋酸鹽或金屬鹵化物，加入的金屬鹽與取代鄰苯二腈1的摩爾比為1∶1-1∶5。所述的有機堿為1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳烯-7簡稱為DBU或1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯簡稱為DBN或吡啶，有機堿與取代鄰苯二腈1的摩爾比為3∶1-10∶1。

所述的單取代金屬酞菁的合成與分離方法，所述的干柱層析法包括下面的步驟：a.將所述的混合物溶解后上樣到含有干的硅膠的分離柱上；b.用含有四氫呋喃和正己烷或四氫呋喃和石油醚的混合淋洗劑淋洗分離柱分離所述的混合物。

所述的單取代金屬酞菁的合成與分離方法，所述的單取代金屬酞菁是α-[(間二甲胺基)苯氧基]酞菁鋅或β-[(對二甲胺基)苯氧基]酞菁鋅或α-[(對二甲胺基)苯氧基]酞菁鋅或β-[(間二甲胺基)苯氧基]酞菁鋅。

一種以上述方法制備的單取代金屬酞菁。

一種以上述方法制備的單取代金屬酞菁用于制備抗癌光敏劑。

所述結(jié)構(gòu)式中的R特別優(yōu)選C₁-C₅的帶有叔氮的取代烷基或C₁-C₅的帶有叔氮的取代芳基，由下式代表：

有益效果：

光動力療法(Photodynamic?Therapy，簡稱PDT)是一種新的治療手段。在醫(yī)藥領(lǐng)域，酞菁作為抗癌光敏劑，與目前臨床使用的血卟啉衍生物相比，酞菁具有光敏作用強，光毒副作用小等優(yōu)良性能?；瘜W合成的酞菁類光敏劑，其結(jié)構(gòu)和組成明確，質(zhì)量指標易于控制。