[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的異甘草素衍生物及其合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910072812.6
• 申請(qǐng)日: 2009-09-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101648883A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-02-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 付玉杰;祖元?jiǎng)?/a>;駱浩;馬永婷;孔羽;李雙明;羅猛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東北林業(yè)大學(xué);付玉杰
• 主分類號(hào): C07C225/16
• 分類號(hào): C07C225/16;C07C221/00;C07D295/112;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種異甘草素衍生物的合成方法以及它們的抗腫瘤活性。

背景技術(shù)

異甘草素的化學(xué)名為4，2′，4′-三羥基查爾酮(4，2′，4′-tryhydroxychalcone)， 難溶于水、易溶于丙酮、乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑。因最初從豆科植物甘草 Glycyrrhiza?uralensis?Fisch.、脹果甘草Glycyrrhiza?inflate?Bat.或光果甘草 Glycyrrhiza?glabra?L.的干燥根及其根莖提取物分離出來(lái)而得名。

異甘草素是甘草中的一個(gè)重要的查爾酮化合物，具有抗腫瘤、抗病毒、抗自 由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制免疫缺陷病毒HIV等生物活性，此外還可治療腸 痙攣，糖尿病，抑郁性精神病等。其中抗腫瘤作用是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)， 張晶等研究發(fā)現(xiàn)異甘草素可以顯著抑制人宮頸癌細(xì)胞體內(nèi)外增殖[張晶，楊靜，湯 宏斌，異甘草素對(duì)人宮頸癌細(xì)胞增殖的抑制作用，中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜 志，2005，19(6)，436-442]；王小芹等通過(guò)研究異甘草素脂質(zhì)體對(duì)人前列腺癌細(xì)胞 體外增殖的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)異甘草素能有效地抑制前列腺癌細(xì)胞的增生[王小芹，楊 靜，鄭航，異甘草素脂質(zhì)體對(duì)人前列腺癌細(xì)胞體外增殖的抑制作用，醫(yī)學(xué)新知雜 志，2007，17(2)，84-85]；Tetsuyuki?Takahashi等人研究表明異甘草素在鼠和人結(jié)腸 癌細(xì)胞中，可以抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡[Tetsuyuki?Takahashi，Masaki?Baba， Hoyoku?Nishino，Toru?Okuama，Cyclooxygenase-2?plays?a?suppressive?role?for induction?of?apoptosis?in?isoliquritigenin-treated?mouse?colon?cancer?cells，Cancer Letters，2006，231(2)，319-325]；Hsu等研究了異甘草素能誘導(dǎo)人肝癌G2/M期細(xì)胞 停滯并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[Ya-Ling?Hsu，Po-Lin?Kuo， Chun-Ching?Lin，Isoliquritigenin?induces?apoptosis?and?cell?cycle?arrest?through p53-dependent?pathway?in?Hep?G2?cells，Life?Sciences，2005，77(3)，279-292]。但由 于異甘草素難溶于水，降低了其體內(nèi)抗腫瘤活性，進(jìn)而影響了它在醫(yī)藥領(lǐng)域的廣 泛應(yīng)用。

本發(fā)明旨在合成一系列含有氮原子側(cè)鏈的異甘草素衍生物，增加其抗腫瘤活 性及水溶性，使之成為抗腫瘤新藥前體，滿足醫(yī)藥領(lǐng)域用藥需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種以異甘草素和小分子伯胺或仲胺為原料，經(jīng)過(guò) Mannich反應(yīng)，合成一系列具有良好抗腫瘤活性和水溶性的含氮原子側(cè)鏈的異甘 草素衍生物的方法。

本發(fā)明提供了一類具有良好抗腫瘤活性的含氮原子側(cè)鏈的異甘草素衍生物， 具有通式I所表示的結(jié)構(gòu)式：

式I中R為各種伯胺甲基或仲胺甲基。

合成如通式I的含氮原子側(cè)鏈的異甘草素衍生物的方法：以異甘草素和小分 子伯胺或仲胺為原料，經(jīng)過(guò)Mannich反應(yīng)，合成一系列含氮原子側(cè)鏈的異甘草素 衍生物，反應(yīng)方程式如下：

其中：R’為各種伯胺或仲胺，CH₃COOH為乙酸，R為伯胺甲基或仲胺甲基。

所述含氮原子側(cè)鏈的異甘草素衍生物(I)的合成具體步驟如下：

取異甘草素放入圓底燒瓶中，加入伯胺或仲胺溶液，控制溫度為10-50℃， 電磁攪拌過(guò)程中，快速滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36％甲醛溶液與冰乙酸的混合物。滴加完 畢立刻停止反應(yīng)。加入少量水稀釋，用二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯的其中一 種萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥；硅膠柱分離，先用乙酸乙酯洗脫，除 去未反應(yīng)的異甘草素，再用體積比為4∶1的乙酸乙酯-甲醇溶液洗脫，洗脫液濃 縮至干，得到黃色固體；用體積比范圍在1∶1～1∶3的石油醚、丙酮混合溶劑 重結(jié)晶得到黃色粉末。

本發(fā)明所述的通式I所表示的含氮原子側(cè)鏈的異甘草素衍生物，具有良好的 抗腫瘤活性、水溶性而且細(xì)胞毒性大大低于異甘草素。

具體實(shí)施方式