[發(fā)明專利]一種含有螯合劑的紫杉烷類藥物溶液及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910070932.2
• 申請(qǐng)日: 2009-10-23
• 公開（公告）號(hào): CN102038636A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳建明;高保安;楊秋霞;鄧?yán)?/a>;孫靖;顧芃;劉薇;張佳良;張瑩瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津天士力集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/337;A61K47/12;A61K47/16;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，具體涉及一種紫杉烷類藥物溶液及其制備方法。

背景技術(shù)

紫杉烷(taxanes)類藥物包括紫杉醇(paclitaxel，商名為Taxol)和多西紫杉醇(docetaxel，商品名為Taxotem)，是由FDA批準(zhǔn)的兩種紫杉烷類抗癌藥物。紫杉烷類藥物是一類典型的細(xì)胞毒劑，具有廣譜抗腫瘤作用，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀上皮癌和惡性黑素瘤等原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移癌均有較強(qiáng)的作用，其抗腫瘤作用機(jī)制是通過刺激導(dǎo)管束的聚合，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，并致使微管超穩(wěn)定而抑制微管網(wǎng)動(dòng)力學(xué)重組，最終使癌細(xì)胞增殖停止在有絲分裂靜止期的階段，達(dá)到抗腫瘤的目的。

紫杉醇與多西紫杉醇水溶性很小，幾乎不溶于水(約4μg/ml)，口服吸收率僅為2％～4％，故只能靜脈給藥。為了提高紫杉醇的水溶性，臨床應(yīng)用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(50∶50，V/V)制成的無色粘稠狀濃溶液，該復(fù)合溶媒雖然解決了紫杉醇的溶解問題，但該注射液中含有易引起過敏反應(yīng)的聚氧乙烯蓖麻油，用藥后出現(xiàn)呼吸困難、面紅、心跳加快、皮疹等過敏反應(yīng)，給患者帶來了安全隱患和痛苦。而多西紫杉醇臨床制劑是吐溫-80溶液與13％的乙醇溶液兩部分組成，用藥時(shí)將其分散在生理鹽水中靜脈點(diǎn)滴，雖然解決了多西紫杉醇的溶解問題，但該注射液含有具有溶血作用的吐溫-80，臨床用藥易發(fā)生溶血反應(yīng)，安全性較差。鑒于臨床現(xiàn)有制劑存在諸多不足，故人們對(duì)紫杉烷類藥物注射劑的研究與開發(fā)較為活躍。近年來對(duì)紫杉烷類藥物注射劑的研究主要是以脂質(zhì)體、脂肪乳、納米粒、白蛋白交聯(lián)前體物、環(huán)糊精包合物等為研究熱點(diǎn)。目前的技術(shù)關(guān)鍵集中在選用材料的生物相容性、體內(nèi)耐受性及劑型穩(wěn)定性等問題上。盡管某些劑型研究取得突破，但是由于載藥量低，達(dá)不到有效治療藥物濃度，其應(yīng)用仍受到限制。

自Fortner等(Am.J.Hosp.Pharm.(1975)32，582-584))報(bào)道，將水難溶性藥物溶解于適宜的注射用溶劑中制成藥物溶液，使用時(shí)分散于注射乳劑中滴注，這一給藥劑型逐步為大家重視。

B.S安德森的“紫杉醇的非腸道穩(wěn)定無毒制劑”(中國專利：97196934.5)中，藥物溶液部分的藥物溶媒是由聚乙二醇400與二甲基乙酰胺以3∶1的比例組成，二甲基乙酰胺雖然能提高藥物的溶解速度，但同時(shí)也增加了藥物制劑的毒副作用。周連芳等(二甲基乙酰胺的毒性效應(yīng)研究進(jìn)展[J].中國職業(yè)醫(yī)學(xué)，2009，36(1)：66-67)報(bào)道，指出二甲基乙酰胺可引起大小鼠體重減輕，視網(wǎng)膜萎縮，腦電波改變，肺、胃、肝、腎等損害。

武田光市等“含有水難溶性藥物的醫(yī)藥組合物”(中國專利：200680007345.3)中，藥物溶液部分的藥物溶媒主要是由聚乙二醇400與油酸組成。R.C.羅等(藥用輔料手冊(cè)[M].原著第四版：476)表明，油酸可導(dǎo)致血紅細(xì)胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用于非注射劑中。

胡宇方的“一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑及其使用方法”(中國專利：200410025522.3)中，藥物溶液部分中含有表面活性劑，如吐溫80、聚維酮、卵磷脂等。這些表面活性劑都具有一定的溶血性與刺激性。

為了使紫杉烷類藥物更安全、有效、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)地應(yīng)用于臨床，更好地發(fā)揮其抗腫瘤作用，我們開發(fā)了一種組合包裝，組合包裝中含有紫杉烷類藥物的溶液包裝和藥用乳劑包裝，兩種包裝分立，組合放在一起。用藥前將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，即可靜脈滴注，本發(fā)明在該組合藥劑中加入了螯合劑，使得藥物溶液分散在乳劑中的分散液穩(wěn)定性顯著提高，克服了分散液飄油的不足，提高了該給藥體系的安全性與有效性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種紫杉烷類藥物組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配制而成，其中藥物溶液或乳劑中含有螯合劑，含量為0.05-2％(克/毫升)優(yōu)選0.1-1％(克/毫升)。所述配制而成是按體積比為1∶10-100的比例將藥物溶液和乳劑混合。優(yōu)選的為1∶20-50的比例混合，最優(yōu)選為1∶25的比例。

本發(fā)明的組合物因在配制前在紫杉烷類藥物溶液或乳劑中加入了螯合劑，使紫杉烷類藥物在和注射用乳劑混合后表現(xiàn)出了強(qiáng)的穩(wěn)定性。

為此本發(fā)明提供一種紫杉烷類藥物溶液，其中含有紫杉烷類藥物，螯合劑，溶劑。

優(yōu)選的各組分的配比為：

紫杉烷類藥物??1-8％(克/毫升)

螯合劑????????0.05-2％(克/毫升)

其余為溶劑和必要時(shí)加入的其它藥物載體。

更優(yōu)選的各組分的配比為：