[發明專利]一種含有pH值調節劑的紫杉烷類藥物溶液及其制備方法

無效

• 申請號: 200910070931.8
• 申請日: 2009-10-23
• 公開（公告）號: CN102038635A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 陳建明;高保安;鄧莉;楊秋霞;孫靖;劉薇;顧芃;張瑩瑩;張佳良
• 申請（專利權）人: 天津天士力集團有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/337;A61K47/04;A61K47/12;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

發明領域

本發明涉及藥物制劑技術，具體涉及一種紫杉烷類藥物溶液及其制備方法。

背景技術

紫杉烷類藥物(taxanes)包括紫杉醇(paclitaxel，商名為Taxol)和多西紫杉醇(docetaxel，商品名為Taxotem)，是由FDA批準的兩種紫杉烷類抗癌藥物。紫杉醇與多西紫杉醇水溶性很小，幾乎不溶于水(約4μg/ml)，口服吸收率僅為2％～4％，故只能靜脈給藥。為了提高紫杉醇的水溶性，臨床應用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(50∶50，V/V)制成的無色粘稠狀濃溶液，該復合溶媒雖然解決了紫杉醇的溶解問題，但該注射液中含有易引起過敏反應的聚氧乙烯蓖麻油，用藥后出現呼吸困難、面紅、心跳加快、皮疹等過敏反應，給患者帶來了安全隱患和痛苦。而多西紫杉醇臨床制劑是吐溫-80溶液與13％的乙醇溶液兩部分組成，用藥時將其分散在生理鹽水中靜脈點滴，雖然解決了多西紫杉醇的溶解問題，但該注射液含有具有溶血作用的吐溫-80，臨床用藥易發生溶血反應，安全性較差。鑒于臨床現有制劑存在諸多不足，故人們對紫杉烷類藥物注射劑的研究與開發較為活躍。

Fortner等(Am.J.Hosp.Pharm.(1975)32，582-584))報道，將水難溶性藥物溶解于適宜的注射用溶劑中制成藥物溶液，使用時分散于注射乳劑中滴注，這一給藥劑型逐步為大家重視。

B.S安德森的“紫杉醇的非腸道穩定無毒制劑”(中國專利：97196934.5)中，藥物溶液部分的藥物溶媒是由聚乙二醇400與二甲基乙酰胺以3∶1的比例組成，二甲基乙酰胺雖然能提高藥物的溶解度，但同時也增加了藥物制劑的毒副作用。二甲基乙酰胺的加入提高了制劑的毒副作用。周連芳等(二甲基乙酰胺的毒性效應研究進展[J].中國職業醫學，2009，36(1)：66-67)報道，指出二甲基乙酰胺可引起大小鼠體重減輕，視網膜萎縮，腦電波改變，肺、胃、肝、腎等損害。

武田光市等“含有水難溶性藥物的醫藥組合物”(中國專利：200680007345.3)中，藥物溶液部分的藥物溶媒主要是由聚乙二醇400與油酸組成。R.C.羅等(藥用輔料手冊[M].原著第四版：476)表明，油酸可導致血紅細胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用于非注射劑中。

胡宇方的“一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑及其使用方法”(中國專利：200410025522.3)中，藥物溶液部分中含有表面活性劑，如吐溫80、聚維酮、卵磷脂等。這些表面活性劑都具有一定的溶血性與刺激性。

目前的技術關鍵集中在選用材料的生物相容性、體內耐受性及劑型穩定性等問題上。盡管某些劑型研究取得突破，但是由于載藥量低，穩定時間短，達不到有效治療藥物濃度，其應用仍受到限制。我們開發的“一種紫杉烷類藥物靜脈給藥制劑及其制備方法”(中國專利：200810100234.8)，由于處方中不含任何具有毒副作用的增溶劑，如聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-80、二甲基乙酰胺、油酸、聚維酮等，使其安全性得到明顯的提高，并具有很好穩定性。

本發明是我們通過對其(中國專利：200810100234.8)進一步深入的研究，發現當藥物溶液的pH值在特定的范圍時，與乳劑分散后分散液的穩定時間與表觀都收到了意想不到的效果，穩定時間顯著延長，分散液液面無飄油現象，表觀較好。從而進一步提高了臨床用藥的安全性與有效性。故本發明是一種改進的紫杉烷類藥物靜脈給藥制劑及其制備方法。

發明內容

本發明提供一種紫杉烷類藥物組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配制而成，其中藥物溶液中含有pH值調節劑，調節溶液pH值的范圍為2.0-4.0，所述配制而成是按體積比為1∶10-100的比例將藥物溶液和乳劑混合。優選的為1∶20-50的比例混合，最優選為1∶25的比例。

本發明的組合物因在配制前在紫杉烷類藥物溶液中加入了pH值調節劑，調節溶液pH值的范圍為2.0-4.0，使其在和注射用乳劑混合后表現出了強的穩定性。

為此本發明提供一種紫杉烷類藥物溶液，其中含有紫杉烷類藥物，pH值調節劑，溶劑。

優選的各組分的配比為：

紫杉烷類藥物??1-8％(克/毫升)

pH值調節劑????適量，調節pH至2-4

其余為溶劑和必要時加入的其它藥物載體。

更優選的各組分的配比為：

紫杉烷類藥物??1-6％(克/毫升)

pH值調節劑????適量，調節pH至2-3.98

其余為溶劑和必要時加入的其它藥物載體。