[發明專利]一種使用NFTh氟化劑制備甾體六位氟基的合成工藝

無效

• 申請號: 200910070837.2
• 申請日: 2009-10-16
• 公開（公告）號: CN102040646A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07J75/00
• 分類號: C07J75/00;C07J71/00;C07J7/00;C07J5/00
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技術領域：

本發明涉及一種制備甾體六位氟基的合成工藝，尤其是該工藝對甾體的分子結構要求較少。

背景技術：

在皮質激素的結構中引入6αF可以明顯增加抗炎的作用，許多常用的皮質激素都具有6αF的結構，如氟輕松、二氟米松、氟替卡松等，但是由于是光學異構體，其合成具有較大的難度。

歷史上許多科學家都在這方面進行了多項的研究，取得了一定的成果。上世紀六十年代以來，科學家就通過各種合成方法得到甾體6αF物質。

針對表皮質醇為起始物的6αF合成工藝中，李玉華等(李玉華，劉其明，林培寧，等.膚輕松合成中氟化工藝改進.中國醫藥工業雜志，1982；13(4)：19～20)對反應的溫度、溶液pH、溶劑的極性等因素進行條件優化，使化合物7的收率由85％提高到92％。李金祿等(李金祿，王福軍，付錫珍.醋酸氟輕松6αF的生產工藝方法.CN1361110，2002)分析了高氯酰氟通過產生F+對C6進行親電加成的反應機理，針對高氯酰氟作為強氧化劑，易使C6氧化生成6位羥基或酮基化合物，以及高氯酰氟遇水易產生高氯酸，使體系pH降低影響反應進行的缺點，在體系中加入(40～70)％的Na2HPO4緩沖液，穩定了體系pH，從而提高了的收率和質量，減少了雜質的含量。錢衛國等(錢衛國，侯煒.氟輕松中間體6αF的生產工藝方法.CN1683388A，2005)在李金祿的基礎上進一步改進，在體系中加入(10～50)％的NaHCO3緩沖液來維持體系的pH，使反應可以在弱堿性下進行，同時在反應完畢后還加入了15％的亞硫酸鈉水溶液破壞生成的強氧化劑高氯酸鈉。

孫長安等(孫長安，王聯政，段鳳輝.醋酸膚輕松中間體“9α-氟物”生產工藝改革，中國醫藥工業雜志，1983；14(7)：5～7)提出可先轉位，后溴羥環氧開環生成化合物10的步驟調整為先溴羥環氧后轉位開環。由于先形成的β環氧增加了甾核β-位的空間位阻，有利于6位的氟原子由甾核β-位轉為α-位，從而使轉位產率提高。此外，轉位使用的氯化氫/氯仿反應體系可改變為氟化氫/二甲基甲酰胺，從而使轉位、氟化氫開環兩步反應變成“一鍋法”而縮短了反應步驟。

當甾體6位產生β位F，可以通過新型轉位試劑轉換為6αF，早期的轉位一般選擇在合適的有機溶劑中使用鹽酸或氫氧化鉀來進行，反應條件劇烈，容易對體系中環氧、酯基等造成影響。

Da?Col報道(A?process?for?the?preparation?of?6α-fluoro?steroids.WO2003082896A2，2003)當起始物是純6β構型物或高比例6β與6α異構體混合物時，在非質子性溶劑中使用有機堿DBU或DBN作為轉位試劑，條件溫和，不影響敏感官能團，產物的6α/6β構型比例大于90∶10。

氟化反應所用的氟化試劑為高氯酰氟，它是一種爆炸性及腐蝕性的危險試劑，操作要求嚴格并需要較長的反應時間，存在安全隱患。90年代初，出現了一類新型且安全的氟化試劑如Selectfluor等，它們能夠游離出F+離子，對體系中的負電中心進行親電進攻。最初這些氟化試劑被廣泛應用于芳香環、烯烴、烯醇醚等有親電中心的非甾體化合物的氟化。

美國專利US5631372公開了一種新型親電氟化劑1-氟-4-羥基-1，4-二氮二環[2.2.2]辛烷雙四氟硼酸鹽(NFTh，商品名Accnfluor)分子式如下。

歐洲專利EP1207166A2公開了NFTh氟化劑在制備6αF-9，11β-環氧甾體化合物中的應用。公開了采用親電氟化試劑NFTh對甾體化合物6α為氟化的工藝方法，然而該申請中只公開了對21位為羧酸酯的化合物進行氟化的方法，而未公開對21位為其他基團時的反應情況，而在現有技術中普遍認為只有當21位羧酸酯時，由于酯基的供電傳導作用，因此反應比較容易進行。

發明內容：

通過試驗，我們驚奇的發現，當式(III)氟試劑與(II)化合物反應，可以有效地在結構中引入6αF。

一種甾體6α氟的制備方法，是以式(II)化合物和式(III)氟試劑在有機溶劑中反應得到化合物(I)：

其中，R₁＝H，鹵素，OH，

R₂＝H，α-OH，或α-C_1-5的酰氧基。

R₃＝H，OH，或α、βC_1-3烷基。

R₂，R₃＝α環氧，或雙鍵、

15，16為甾環15、16位的碳