[發(fā)明專利]伊潘立酮晶體、其制備方法及藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910070723.8
• 申請日: 2009-09-30
• 公開（公告）號: CN102030743A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳蔚;潘毅;臧可昕;陶勇;蘇慕君;梁勁松
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;A61K31/454;A61P25/18
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 劉丹妮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及伊潘立酮晶體，它的制備方法和包含它的藥物組合物。

背景技術(shù)

伊潘立酮(iloperidone)作為一種5-羥色胺、多巴胺D2受體的拮抗劑，具有抗精神分裂癥活性，臨床三期顯示出優(yōu)于現(xiàn)有抗精神病藥物的耐受性和安全性，有望成為一個良好的抗精神分裂癥藥物。

伊潘立酮的化學(xué)名稱是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

伊潘立酮、其制備及治療用途在歐洲專利申請公開說明書EP402644A1中已有描述，但是通過該專利中所述的方法無法獲得穩(wěn)定確定的晶型。已知文獻(xiàn)也都未提及伊潘立酮的晶型。鑒于該化合物的藥學(xué)價值，獲得適合工業(yè)化生產(chǎn)，純度優(yōu)良、具有確定晶型且重現(xiàn)性極好的該化合物是重要的。

發(fā)明內(nèi)容

本申請人現(xiàn)已開發(fā)了新的合成方法，該方法可以獲得很確定的、重現(xiàn)性極好晶型的伊潘立酮晶體，適合工業(yè)化生產(chǎn)，所制備的晶型在溶媒中溶解性更好，無引濕性，對溫度、濕度沒有特定要求。

本發(fā)明的目的在于，提供一種伊潘立酮晶體。

本發(fā)明的另一目的在于，提供制備上述伊潘立酮的晶體方法。

本發(fā)明的又一目的在于，提供上述伊潘立酮晶體的用途。

本發(fā)明的再一目的在于，提供包含上述伊潘立酮晶體的藥物組合物及其用途。

針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

一方面，本發(fā)明提供一種伊潘立酮晶體，其X射線衍射圖譜中包括以下2θ角所示的X射線衍射峰：14.26°±0.2°和21.50°±0.2°。

優(yōu)選地，所述伊潘立酮晶體的X射線衍射圖譜中還包括以下2θ角所示的X射線衍射峰：17.16°±0.2°。

更優(yōu)選地，所述伊潘立酮晶體的X射線衍射圖譜中進(jìn)一步還包括以下2θ角所示的X射線衍射峰：7.10°±0.2°、16.70°±0.2°、19.9°±0.2°、20.28°±0.2°、20.66°±0.2°、22.08°±0.2°、23.58°±0.2°、23.90°±0.2°、28.84°±0.2°、36.30°±0.2°。

優(yōu)選地，所述伊潘立酮晶體的X射線衍射圖譜如圖1所示。

另一方面，本發(fā)明提供一種制備權(quán)利要求上述伊潘立酮晶體的方法，所述方法包括如下步驟：

1)將伊潘立酮與有機(jī)溶劑混合，加熱溶解；

2)自然冷卻步驟1)所得到的溶液至45～55℃，在該溫度下保持30分鐘，開始有晶體析出；

3)繼續(xù)自然冷卻步驟2)所得到的晶體至室溫，然后冰水浴冷卻至5～10℃，過濾，60℃以下真空干燥，即得。

優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為含水的醇溶液及其混合物，更優(yōu)選地，為含水的甲醇或乙醇或其混合物。

所述含水的醇溶液中，水與醇的比例為1∶0.1～1∶20(v/v)，優(yōu)選為1∶1～1∶10(v/v)。

又一方面，本發(fā)明還提供了上述伊潘立酮晶體在制備治療精神分裂癥的藥物中的用途。

再一方面，本發(fā)明提供一種抗精神分裂癥的藥物組合物，其包括上述伊潘立酮晶體以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

優(yōu)選地，所述藥物組合物中伊潘立酮晶體在藥物組合物中的含量為0.5％～2.5％重量，優(yōu)選為1％～2％重量。

優(yōu)選地，所述藥物組合物為口服制劑。

本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療精神分裂癥的藥物中的用途。

本發(fā)明還可以采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。一方面，本發(fā)明涉及一種伊潘立酮晶體，其以下列的粉末X射線衍射圖表征，使用日本理學(xué)D/Max-2500X射線衍射儀(CuKα輻射)進(jìn)行測定，以晶面間距d、布拉格2θ角、強(qiáng)度和相對強(qiáng)度(以最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù)表示)表示：

本發(fā)明還涉及式(1)化合物的晶型I的制備方法，該方法的特征在于將伊潘立酮與含水的醇溶液混合，加熱溶解，自然冷卻至45～55℃，在該溫度下保持30分鐘開始有晶體析出，繼續(xù)自然冷卻至室溫，然后冰水浴冷卻至5～10℃，過濾，60℃以下真空干燥，即得。

優(yōu)選地，所用溶劑選用含水的乙醇，更優(yōu)選地為50％乙醇。

獲得的上述伊潘立酮晶體晶型具有穩(wěn)定的物理特性，溶解性更好，可長時間儲存，而對溫度、濕度沒有特定要求。