[發明專利]一種手性β-氨基醇類衍生物的合成方法及其部分中間產物與最終產物

有效

• 申請號: 200910070239.5
• 申請日: 2009-08-26
• 公開（公告）號: CN101717341A
• 公開（公告）日: 2010-06-02
• 發明（設計）人: 洪浩;馬特·約翰森;李康應
• 申請（專利權）人: 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C213/04;C07C215/16;C07D303/36;C07C217/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域：

本發明涉及一種手性β-氨基醇類衍生物的合成方法及其部分中間產物與最終 產物，特別是的合成方法及其部分中間產物與最終產物。

(二)背景技術：

β-氨基醇結構是眾多藥物的主要藥效基團，手性β-氨基醇在有機合成中具有 重要的用途，它們是理想的手性砌塊，也是非常優秀的有機催化劑，它們還是不對 稱催化反應中非常重要的手性配體，可以和過渡金屬離子配位形成手性催化劑，催 化不對稱氫化和不對稱氫轉移反應等，除此之外，最近研究發現具有手性β-氨基 醇結構的化合物應用于雜環化合物的合成，這類化合物有助于阻止膽固醇的吸收并 在抗尼曼-匹克病C1中有良好的生物活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18， 546)；例如中間產物(3-溴-苯基)-環氧基甲基胺，通過組合化學的研究，將會得到 1-(3-溴苯基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-2-醇等類物結構的手性β-氨基醇，而 該類手性β-氨基醇及其合成方法應用到新藥物的設計和合成中，針對某一藥物靶 標進行研究或再開發，就可能篩選出更好療效和更好作用于人體的新藥，其特有的 手性β-氨基醇結構，由于具有不同基團，在某種程度上可能用于治療多種疾病。 最近報道的許多具有該類似結構的化合物在抗腫瘤藥物，鎮痛，抗癌，抗高血壓， 解痙攣等方面都有著很好的作用，故從長遠意義上講，開始研發和尋找一種特效的 抗癌、抗炎藥物，是醫藥學界面臨的一項緊迫任務，而探索合成高光學純度的β- 氨基醇類化合物的簡便途徑具有重要的研究與實際意義。

現階段，對于手性脂肪氨基醇衍生物的合成，主要采用：

不對稱合成法：如Nugent等人(J.Am.Chem.Soc，1992，114，2768)例如三鏈烷 醇胺的四價鋯金屬手性催化劑，Jacobsen等人則(J.Org.Chem.1997，62，4197-4199) 利用三價鉻的Salen催化劑對環氧環己烷進行疊氮化開環，再還原得到化學純度93％ 的環己氨醇，這種方法所得產品的光學純度最終沒有得到較為滿意的結果，并且還 增加了還原的步驟。同時催化劑制備復雜，重復利用率低，不適合工業化生產。

消旋體拆分法：這其中包括酶拆分法和化學拆分法。其中酶拆分法 (Tetrahedron：Asymmetry?2004，15，1335)，因酶需要量較大，回收利用率較低， 限制這種方法只停留在實驗室制備水平上。同時產品中殘留的痕量生物酶難以除去， 使之作為藥物中間體的應用受到限制；脂肪環氨基醇化學拆分最早的文獻報道(Bull Soc?Chim，1932，51，1277)利用酒石酸為拆分劑進行多次拆分，所得氨基環己醇化學 純度可達到99％以上，缺點就是拆分收率極低，只有不到10％。

由芳香胺對環氧化合物開環：這類反應一般需要高溫和較長的反應時間，而且 位置選擇性很低；最近有文獻報道，胺在四氟硼酸銅的催化作用下對環氧化合物開 環可以得到β-氨基醇，但是這種方法只能得到消旋體，而且四氟硼酸銅在空氣中 極易吸潮，操作很不方便(Tetrahedron?Lett.2005，46，2675。)；另有文獻報道 用芳香胺在三氟甲磺酸鈧以及手性配體的催化下對內消旋的環氧化合物開環，可以 得到60-96％的ee值和較好的產率，但是原料三氟甲磺酸鈧以及手性配體不易得到， 而且底物僅限于對稱的環氧化合物，在很大程度上限制了產品的結構(Org.Lett. 2005，7，4593。)。

以上已經報道的合成方法因為反應條件很難控制，從而得到的產品易消旋或者 對映體的純度(ee)值不高，或者原料不易得到等，不適合規模化生產。因此，為解 決現有技術中存在的難題，急待找到一條進行規模化生產的切實可行的合成路線。

(三)發明內容：

本發明所要解決的技術問題在于提供一種手性β-氨基醇類衍生物的合成方法 研究及其部分中間產物與最終產物，所述方法能夠克服現有技術中的不足，是一種 操作簡單，工藝條件穩定，適用于規模化生產的新的制備工藝。同時，應用該方法 可以得到具有廣泛醫用或化學合成用的部分中間產物及其最終產物。

本發明所述手性β-氨基醇的衍生物主要是指這一對 對映體。