[發明專利]糖皮質激素芳香基氨磺酰基磺酸酯為活性成分的眼用抗炎組合物

無效

• 申請號: 200910070063.3
• 申請日: 2009-08-05
• 公開（公告）號: CN101987101A
• 公開（公告）日: 2011-03-23
• 發明（設計）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P27/02;A61K31/573;A61K31/57
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種糖皮質激素芳香基氨磺酰基磺酸酯為活性成分的眼用藥物組合物的組分及制備方法，尤其是該組合物是含有環糊精的溶液型制劑。

背景技術：

碳酸酐酶(Carbonic?Anhydrase，CA)是一種含鋅金屬酶，它能可逆性地催化CO₂的水合反應，產生參與人體多種生理功能的HCO3^-及H⁺。人體中也含有多種碳酸酐酶的同工酶，它們廣泛分布于多種組織器官中，其中催化CO₂水合效率最高、研究也最為透徹的是碳酸酐酶II(CA?II)。雖然碳酸酐酶II催化的只是一個簡單的生理反應，但是其催化的底物CO₂及產物HCO3^-、H⁺卻與人體多種生理及病理活動關系密切，如呼吸過程中代謝組織與肺之間CO₂、HCO3^-的轉運，pH與CO₂濃度之間的平衡，組織器官中電解質的分泌，青光眼、骨質疏松癥、癲癇、腫瘤等疾病的形成。據此，科研人員開發了多種藥物，例如治療青光眼的藥物乙酰唑胺、抗癲癇藥物托吡酯及Vicker等合成得到并已進入I期臨床試驗的抗癌藥667-COUMATE。

碳酸酐酶在睫狀上皮細胞中催化CO₂和H₂O最終生成HCO₃^-，透過腔膜分泌于房水，由于溶液要保持電中性，Na⁺向房水分泌增加，同時帶動Cl^-向房水遷移，從而在房水形成高滲透壓，這就促進H₂O向房水方向運動，保持房水的離子平衡及其流量，而青光眼病人由于房水回流不暢而引起眼內壓升高。碳酸酐酶抑制劑(Carbonic?Anhydrase?Inhibitors，CAIs)可抑制CA的活性，使HCO₃^-的生成減少，從而減少HCO₃^-、Na⁺、Cl^-和H₂O進入房水，使房水生成減少，起到降低眼內壓作用，臨床上用于治療青光眼(Coulson?C?J.Molecular?Mechanism?of?DrugAction[M].Newyork：Talyor&Francis，1988，111.)。該類藥物的全身制劑已用于臨床40余年，例如1954年作為第一個臨床用于抗青光眼的口服CAIs藥物乙酰唑胺(acetazolamide)，但由于該藥物其脂溶性低，口服吸收后眼內分布少，因而其使用劑量大(每天1000rag)，致使其血藥濃度很高，由于其作用專一性不強而抑制非眼部CA，產生明顯的副作用。類似的口服藥還有醋甲唑胺(methazolamide)、雙氯非那胺(diclofenamide)等。用口服CAIs降低眼內壓，雖然非常有效，但由于其對非眼組織CA的抑制，會產生嚴重的副作用，用藥初期可出現多尿(對腎近曲小管CA的抑制)，許多病人會產生惡心、胃腸不適和疲勞等癥狀(在某種程度上與經常發生代謝性酸中毒有關)，部分病人產生腎結石，極少數發生致命的再生障礙性貧血。這些副作用的嚴重程度及發生頻率，使得口服CAIs在大多數情況下僅作為最后的治療選擇。開發局部滴用的CAIs制劑，以消除全身副作用一直是人們追求的目標。

鑒于第一代口服CAIs會導致全身副作用，早在20世紀50年代就有人開始研究局部用CAIs，以避免全身副作用，但成功的例子很少。20世紀80年代再度掀起研究高潮，并最終于20世紀90年代發現了第二代局部用CAIs多爾唑胺(dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。作為有效的抗青光眼局部用CAIs至少具備3個特點：①強CA選擇性抑制活性；②高水溶性，以便制成大約2％的滴眼液及在房水形成高濃度；③較高脂溶性，以達到高的角膜透過率。后2個特點共同作用才能使藥物在眼睫狀體達到治療濃度。20世紀80年代再度掀起研究高潮，并于20世紀90年代發現了第二代局部用CAIs多爾唑胺(dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。多爾唑胺和布林唑胺具有強效局部抗青光眼作用，但臨床用藥為其鹽酸鹽，pH為5.5，對眼睛有刺激，且其作用時間短，一次給藥后降眼壓作用只能維持2-3小時，這就要求1天給藥多次。因此也就為研究抗青光眼CAIs提出了目標，即研究長效無眼部刺激的局部用抗青光眼CAIs。