[發明專利]鬼臼三氮唑類衍生物及在制備抗腫瘤抗病毒藥物中的應用

無效

• 申請號: 200910069811.6
• 申請日: 2009-07-21
• 公開（公告）號: CN101602769A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發明（設計）人: 陳虹;左松;趙明;鄭奕;陸艷玲;馮敏;曹波;張元;呂晶晶;白淑芳
• 申請（專利權）人: 中國人民武裝警察部隊醫學院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/4439;A61K31/4192;A61K31/496;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所
• 代理人: 陸 藝

技術領域

本發明涉及鬼臼毒素類衍生物及用途，特別是涉及鬼臼三氮唑類衍生物及其在制備抗腫瘤抗病毒藥物中的應用。

背景技術

Sandoz制藥公司的研究者分別在1966和1967年成功的合成出了依托泊苷(etoposide，VP-16)和替尼泊苷(teniposide，VM-26)，在1978年Sandoz公司獲得了在英國生產依托泊苷和替泥泊苷的許可。它們已成為應用于臨床的抗腫瘤代表藥物，對霍吉金氏病、非霍吉金氏淋巴瘤、肺癌(包括小細胞和非小細胞肺癌)、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、急性白血病以及惡性淋巴腫瘤等多種癌癥均有良好的療效。

近幾年某些活性比依托泊苷和替尼泊苷更高的鬼臼毒素衍生物的發現引起人們對鬼臼毒素進行研究的濃厚興趣。鬼臼毒素衍生物NK611、NPF、GL331、TOP53等作為抗腫瘤新藥已進入臨床研究。日本Nippon-Kayaku公司開發了NK611，它的抗癌活性與依托泊苷相似，但它有較好的水溶性和生物利用率，并且是一種更強的拓撲異構酶II抑制劑，對于多種癌癥如肺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、白血病和頸部腫瘤等有更強的細胞毒性。GL331是由美國北卡羅萊納大學Lee?KH小組合成的，這個小組已經發表了大約兩百篇的關于鬼臼衍生物的結構改造和抗癌活性方面的文章。印度的Bilal?A.Bhat等人已運用點擊化學方法成功合成了一系列的4-三氮唑鬼臼毒素類衍生物，但未見其在制備抗腫瘤和抗病毒藥物方面的研究，并且近一年來未見進一步研究報導。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供鬼臼三氮唑類衍生物。

本發明的第二個目的在于提供鬼臼三氮唑類衍生物的無機酸鹽或有機酸鹽。

本發明的第三個目的在于提供鬼臼三氮唑類衍生物在制備抗腫瘤抗病毒藥物中的應用。

本發明的第四個目的在于提供鬼臼三氮唑類衍生物的無機酸鹽或有機酸鹽在制備抗腫瘤抗病毒藥物中的應用。

本發明的技術方案概述如下：

鬼臼三氮唑類衍生物，如下述通式(I)

其中R₁或R₂相同或不相同；

R₁或R₂選自氫、C₃-C₇的環烷基、C₁-C₆的烷基、取代的C₁-C₆的烷基、取代苯環或如通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示；所述取代的C₁-C₆的烷基的取代基是：氨基、羥基、氰基、鹵素、取代苯環；

所述取代苯環上的取代基是：氫、C₁-C₆的烷氧基、硝基、氨基、羥基、氰基、鹵素、烷基部分具有C₁-C₁₈的烷氧羰基、烷基部分具有C₁-C₁₈碳原子的烷氧磺酰基、芳甲氧基；

所述通式(II)中X為O或N；

R₄表示：氫、C₁-C₆的烷基、C₃-C₇的環烷基、苯環、取代苯環、吡咯環、取代吡咯環、呋喃環、取代呋喃環、噻吩、取代噻吩環、吡啶環、取代吡啶環、嘧啶環、取代嘧啶環、喹啉環或取代喹啉環；所述取代苯環、取代吡咯環、取代呋喃環、取代噻吩環、取代吡啶環、取代嘧啶環或取代喹啉環上的取代基是：C₁-C₆的烷基、C₃-C₇的環烷基，C₁-C₆的烷氧基、C₁-C₆的烷磺酰氨基、硝基、氨基、羥基、氰基、鹵素、烷基部分具有C₁-C₁₈的烷氧羰基、烷基部分具有C₁-C₁₈的烷氧磺酰基、芳甲氧基；

所述通式(III)：