[發明專利]葉酸-長春新堿靶向緩釋納米微球及制備方法及用途

無效

• 申請號: 200910069696.2
• 申請日: 2009-07-10
• 公開（公告）號: CN101940553A
• 公開（公告）日: 2011-01-12
• 發明（設計）人: 何彥津;常津;林婷婷;羅浩;朱利民;梁曉飛;陳陸霞
• 申請（專利權）人: 何彥津;常津
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/475;A61K47/34;A61K47/22;A61P35/00;A61P27/02
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

技術領域

本發明涉及一種靶向緩釋納米微球及制備方法及用途。

背景技術

眼眶腺樣囊性癌(adenoid?cystic?carcinoma，ACC)是最常見的淚腺惡性上皮性腫瘤，其惡性度高，預后不佳已被公認^[1]。傳統治療方法為眶內容剜除術，但術后復發率仍高。近年來，包括放療、化療在內的綜合治療方法逐步應用于ACC，一定程度上降低了復發率，但患者的十年生存率僅為20％。此癌常發生于年輕人，嚴重損害了勞動力。同時，眶內容剜除術給患者帶來的毀容之苦、放化療引起的諸多并發癥不僅使患者難于堅持治療，而且嚴重降低了患者的生存質量。因而尋找一種安全有效的ACC治療藥物，具有重要的臨床實用價值和良好的社會效益。

研究證明，藥物制劑的給藥途徑與方法對藥物的作用至關重要。常規的全身性系統化療往往無法在腫瘤組織中達到有效的藥物濃度，一味加大用藥劑量勢必導致諸多并發癥，使患者不能耐受。而瘤內注射化療(intra-tumoral?injection?chemotherapy)是將化療藥物直接注入腫瘤內，使腫瘤細胞長時間與高濃度的抗腫瘤藥物接觸，提高治療效果，而且全身副作用少。國內、外已有多家報道^[2，3]采用瘤內注射化療藥物治療腦膠質瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、消化系統腫瘤、骨腫瘤等惡性實體性腫瘤，效果顯著。目前治療眼部腫瘤尚屬空白。

但是瘤內注射也存在局限性。常規化療藥物注射后易隨組織間隙彌散和體內代謝，靶區內難形成持久的藥物高濃度區，不能持久發揮抗癌效果。多次給藥會增加局部損傷。并且，化療藥物多具有局部組織刺激性，藥物滲漏必然導致周圍組織損傷。

綜上，如何實現藥物對ACC細胞特異性而持久的殺傷作用，提高化療效果和安全性，成為ACC局部化療的關鍵問題，因而具有重要的臨床實用價值和意義。前期基礎研究結果^[4]表明長春新堿(Vinscristine，VCR)為ACC-2細胞系特異敏感性藥物，通過荷瘤裸鼠體內實驗證實瘤內注射化療效果優于全身給藥，且全身副作用少。

腺樣囊性癌臨床常用的治療方法包括手術、放射治療和化學藥物治療，其中化學藥物治療起著重要的作用。但是，化療藥物必須達到一定濃度才能有效的殺傷腫瘤細胞，加大給藥劑量可以提高血藥濃度，但其毒副作用也同時增加。如何在增加靶細胞藥物濃度的同時不增加甚至降低正常組織的藥物濃度，是腫瘤化療急需攻克的難題。

上世紀初，Enrich首先提出了“靶向治療”的設想，即用對特定組織細胞有親和力的載體定向，把效應劑如：毒素、化療藥物、放射性核素等攜帶到病灶部位發揮作用，減少對周圍正常組織的損傷，稱為主動靶向。載體可以是抗體、細胞因子、可溶性受體等。隨著單克隆技術的建立，大量只識別特異性抗原決定簇的單克隆抗體(mono-clonal?antibody，McAb)成為藥物靶向部分的首選對象。但是藥物與抗體等生物活性分子結合的穩定性差，結合后改變了二者的分子大小、表面電荷及受體結合部位的性質，這些都可能降低藥效及靶向性。此外，McAb制備工藝復雜，產量少，依賴抗體靶向治療需要較高的成本。抗體等載體的藥物攜帶能力也較弱，每分子抗體僅攜帶約1～62分子的少量藥物。要想獲得攜帶藥物多、高特異性、高穩定性McAb導向藥物，需要引入新的載體。目前，PLGA(聚乳酸-羥基乙酸(poly(lactic-co-glycolic)acid，PLGA))是FDA批準用于注射劑的可生物降解高分子聚合物，已廣泛應用于藥物載體中。

配體靶向是指利用配體對病灶表面受體的特異性識別功能，將配體與載藥納米粒子結合，通過配體-受體介導達到對病灶(靶)部位的有效治療。配體靶向主要包括葉酸、轉鐵蛋白、多肽、生長因子等。

葉酸是一種小分子量的具有喋呤結構的維生素。葉酸受體是一種通過聚糖磷脂酞肌醇(GPI)錨在膜上的糖蛋白，它能在生理條件下通過吞噬作用將葉酸攝取入細胞內。葉酸對葉酸受體具有高度特異的親合性，從而克服了其穿透性低的障礙。與抗體相比，葉酸對葉酸受體的親和力比單克隆抗體對腫瘤細胞表面的受體的親和力強100倍以上，且葉酸具有免疫原性低、易于修飾、體積小、易穿透腫瘤、化學和生物穩定性高、成本低、易貯存等優點。葉酸受體在絕大多數正常組織中幾乎不表達，而主要在癌細胞上得到高水平的表達。

參考文獻：

[1]唐東潤，宋國祥，孫豐源，等.眼眶淚腺腺樣囊性癌手術聯合放療的療效觀察.眼科研究，2002；20：69-71.