[發(fā)明專利]一種用于熱靶向化療的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體及制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910068972.3
• 申請(qǐng)日: 2009-05-22
• 公開（公告）號(hào): CN101889980A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張丙杰;楊志強(qiáng);高晶;李牧;王杏林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津市第一中心醫(yī)院;天津藥物研究院
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K47/24;A61K47/16;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及應(yīng)用于熱靶向化療的熱敏脂質(zhì)體。

技術(shù)背景

半個(gè)世紀(jì)以來，腫瘤學(xué)在世界范圍和我國(guó)都有很大的發(fā)展，綜合應(yīng)用現(xiàn)有的可能方法治療腫瘤已經(jīng)深入人心，并為腫瘤臨床工作者所接受，綜合治療已成為腫瘤治療的最佳和最流行的模式。手術(shù)治療、放療、化療、熱療及生物治療之間共同配合，已在多種腫瘤的治療中取得了顯著的療效。

熱療作為惡性腫瘤治療的一種輔助方法，具有其他治療方法所沒有的特色：費(fèi)用低廉、副作用少、能激發(fā)腫瘤免疫、療效肯定。化療也是對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行綜合治療的重要手段之一，但是全身應(yīng)用化療藥物常常有骨髓抑制、心臟損害等并發(fā)癥，這些毒副作用嚴(yán)重限制了療效。如果降低藥物濃度以減少這些副作用，就會(huì)同時(shí)降低對(duì)腫瘤的控制效果；反之如增加劑量，在增加療效的同時(shí)也會(huì)增加副作用。為此，人們正在不斷嘗試新的靶向給藥途徑。其中，以熱敏脂質(zhì)體為載體，熱療協(xié)同靶向化療受到重視。熱靶向化療用激光、射頻、微波或超聲聚焦等方法在腫瘤局部加熱，并引發(fā)熱敏脂質(zhì)體在局部釋放化療藥物。熱敏脂質(zhì)體具有溫度相變特性和包封特性，能無選擇的包封水溶性和脂溶性的藥物，加熱達(dá)到相變溫度后，其內(nèi)容物釋放。熱靶向化療發(fā)揮局部熱療和局部化療的協(xié)同治療作用，副作用較少，具有廣闊的應(yīng)用前景。

但是熱靶向化療中溫度測(cè)量困難，很大程度上限制了它的推廣應(yīng)用。目前的測(cè)溫方法是有損傷的溫度計(jì)或者通過體模估計(jì)體內(nèi)可能的溫度分布。溫度計(jì)測(cè)溫是有損傷的點(diǎn)狀測(cè)溫，難以反映溫度分布的全貌并且常常引起感染、出血等并發(fā)癥；體模估計(jì)法則只能是對(duì)溫度分布的粗略估計(jì)，與事實(shí)溫度有較大的誤差。理想的溫度測(cè)量方法應(yīng)該是無損傷性的、實(shí)時(shí)的和三維立體的，只有這樣，才可能將腫瘤邊緣的細(xì)胞加熱致死，避免存在“冷區(qū)(達(dá)不到熱療溫度)”而導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)；同時(shí)只有精確測(cè)控溫度才能避免不破壞過多正常組織，減少并發(fā)癥的發(fā)生。所以，尋找理想測(cè)溫方法成為目前亟待解決的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

隨著衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)在逐漸普及應(yīng)用。CT掃描能夠無損傷的、實(shí)時(shí)的和三維立體的顯示腫瘤影像，與磁共振成像(MRI)相比較，具有成像速度快，成本低的優(yōu)勢(shì)。CT掃描結(jié)合隨溫度變化而釋放的造影劑，有希望成為一個(gè)理想的測(cè)溫方法。

挪威學(xué)者Fossheim在Magn?Reson?Imaging.1999，17(1)：83-9中報(bào)道了熱敏順磁脂質(zhì)體在MRI導(dǎo)向熱療中溫度控制的可行性。國(guó)內(nèi)研究者祝俠麗等人在《中國(guó)藥學(xué)雜志》，2005年，第40卷第12期中報(bào)道了碘海醇普通脂質(zhì)體的研制，在《中國(guó)藥學(xué)雜志》，2005年，第42卷，第12期中報(bào)道了洛莫司汀熱敏脂質(zhì)體的制備及其體外抗腫瘤活性。國(guó)內(nèi)研究者張丙杰等人在《中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志》，2007年29卷第5期中報(bào)道了熱敏脂質(zhì)體洛莫司汀熱靶向化療的實(shí)驗(yàn)研究，探討了洛莫司汀熱敏脂質(zhì)體熱靶向化療的合適化療藥物濃度，旨在為熱靶向化療提供理論基礎(chǔ)。

目前國(guó)內(nèi)外沒有利用CT測(cè)控溫度下熱靶向化療治療腫瘤的研究公開發(fā)表。

本發(fā)明創(chuàng)造性研制出了一種含有CT造影劑和腫瘤化療藥物的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體可應(yīng)用于熱靶向化療中，利用CT掃描機(jī)體組織中CT造影劑的濃度，有效的顯示加熱范圍，解決熱療測(cè)溫的難題，同時(shí)進(jìn)行熱靶向化療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的提供一種新穎的含有CT造影劑和腫瘤化療藥物的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體可應(yīng)用于熱靶向化療中，解決熱療測(cè)溫的難題。

本發(fā)明的另一目的是提供一種制備上述復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的方法。

本發(fā)明的再一目的是提出該復(fù)方熱敏脂質(zhì)體在腫瘤熱靶向化療中的應(yīng)用，特別是在腫瘤熱靶向化療中，利用該藥物組合物，在CT的監(jiān)控下，測(cè)量和監(jiān)控?zé)岑煖囟龋鉀Q腫瘤熱療中測(cè)溫控溫的難題。

本發(fā)明是利用熱敏脂質(zhì)體的溫度相變特性和包封特性，設(shè)定其相變溫度為熱療所需的溫度，將CT造影劑和化療藥物一起進(jìn)行包封，制成同時(shí)包封兩種藥物的復(fù)合型熱敏脂質(zhì)體；局部間質(zhì)內(nèi)熱療的同時(shí)，靜脈注射該藥物，當(dāng)靶區(qū)達(dá)到熱療溫度時(shí)，熱敏脂質(zhì)體發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，在腫瘤局部將其內(nèi)容物(CT造影劑和化療藥物)一起釋放，CT可以檢測(cè)到局部造影劑濃度的變化，從而能夠有效的顯示加熱的范圍，避免熱療時(shí)靶向溫度不均勻而導(dǎo)致熱療失敗的可能，并大大減少對(duì)正常組織的熱損傷，消除傳統(tǒng)測(cè)溫方法帶來的并發(fā)癥。在利用CT測(cè)量溫度范圍的同時(shí)熱敏脂質(zhì)體在腫瘤內(nèi)釋放化療藥物，發(fā)揮熱療和化療的協(xié)同作用，進(jìn)一步增加療效，避免了全身化療的副作用。

本發(fā)明的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體至少包含一種CT顯影劑和一種腫瘤化療藥，還至少含有一種飽和的磷脂，脂質(zhì)雙分子層的相變溫度在39℃與45℃之間。