[發明專利]聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法

有效

• 申請號: 200910068811.4
• 申請日: 2009-05-12
• 公開（公告）號: CN101550229A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 張政樸;吳麗平;王琳;歐陽春平;趙順新;簡軍;苑豐
• 申請（專利權）人: 南開大學;北京愛美客生物科技有限公司
• 主分類號: C08G63/85
• 分類號: C08G63/85;C08G63/08;C08G63/695
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技術領域

本發明涉及一種聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，具體為一種生物可降解分子 量可控聚乙丙交酯的制備方法及其硅端基剪切的方法。

背景技術

近年來在醫用高分子領域內，高分子藥物控制釋放體系的研究和開發方興未艾。藥物 的控制釋放就是為了達到充分發揮藥物療效的目的，將附載在聚合物基材上的藥物按照一 定的釋藥機理以一定的濃度和一定的速率緩慢釋放到環境中的技術。藥物的控制釋放系統 是由藥物和藥物載體組成，通過改變載體基材的類型、組成方式等條件，來調節藥物在載 體材料中的擴散速度和載體材料的降解溶蝕行為，最終獲得理想的控制釋放效果。在緩控 釋制劑中，高分子材料幾乎成了藥物在傳遞、滲透過程中不可分割的組成部分。高分子材 料制備的緩控釋制劑被稱為繼常規制劑后的第二代和第三代藥物制劑，是目前發展最快， 產業化水平最高的新型藥物制劑。

在制備控釋制劑所用的載體材料中，可生物降解的合成高分子材料受到普遍的重視并 得到廣泛的應用，而生物可降解材料乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)，因其良好的生物相容 性、生物可降解性及機械強度，在生物醫學領域中的應用得到了很大的發展。可生物降解 的PLGA可由乙交酯(GA)和丙交酯(LA)單體經開環聚合而成，在體內經三羧酸循環水解 成無毒性的單體二氧化碳和水排出體外。

發明內容

本發明的目的在于提供一種分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯制備新方法及其端 基的剪切方法。本發明實現了制備PLGA聚合物分子量可控的目的，并且成功將含硅端 基剪切下來，剪切后PLGA的分子量變化不大，能夠滿足藥物緩釋對聚乳酸類高分子材 料分子量的要求。本發明的材料制備方法步驟簡單可靠。

本發明提供的分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法包括 的步驟是：采用丙交酯和乙交酯為單體，異辛酸亞錫為催化劑，叔丁基二甲基硅醇或三苯 基硅醇為分子量調節劑150-170℃下進行聚合反應，產物與鹽酸或三氟乙酸(TFA)攪拌 反應，進行含硅端基的剪切。所述的聚乙丙交酯的重均分子量為7000～17000。

本發明提供的分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法包括 的步驟：

1)開環聚合：將丙交酯、乙交酯、異辛酸亞錫、叔丁基二甲基硅醇或三苯基硅醇混 合后裝入封管中，20～40Pa真空條件下熔融封死管口，150-170℃下反應10-20h，然后用 二氯甲烷溶解，過濾，在無水甲醇中沉淀出產物，沉淀經40-45℃真空(0.1MPa)干燥24-48h 即得到聚乙丙交酯。

所述的單體丙交酯與乙交酯的摩爾比為3∶1，異辛酸亞錫與單體總質量的比為1∶ 5000-10000，叔丁基二甲基硅醇與單體總質量的比為1∶50～200，三苯基硅醇與單體總 質量的比為1∶50～800。

2)含硅端基的剪切：室溫下，二氯甲烷為溶劑，PLGA與HCl攪拌反應3-30h，或 者PLGA與三氟乙酸水溶液攪拌反應6-30h；所得產物分液，油相中加入無水甲醇沉淀出 產物，40-45℃下真空(0.1MPa)干燥24-48h；

所述的HCl濃度為1-3M，所述的三氟乙酸與水的體積比：1-3∶1-3。

所述的聚乙丙交酯的重均分子量為7000～17000。

本發明選用合適的分子量調節劑控制合成后的PLGA的分子量，滿足了不同負載藥 物的給藥量、降解速度、釋放時間長短可以通過選擇不同分子量的可降解緩釋載體進行調 節的要求，在辛酸亞錫引發丙交酯、乙交酯共聚制備生物可降解PLGA機理過程中，目 前大家普遍接受的觀點是配位插入機理：Sn(Oct)₂引發劑具有引發活性的根本原因是其中 的Sn具有空的sp³d²軌道，體系中微量的含羥基雜質(如醇或水等)的存在會與之配位， 起到真正的引發劑作用。首先Sn(Oct)₂中的Sn與醇(或水)中的-OH基發生強烈的配 合作用，形成錫醇鹽；然后錫醇鹽再與LA/GA配合，由此極化其羰基與醇的進一步配合反 應(見圖9)。因此本發明選用沸點較高的硅醇作為分子量調節劑，可以同時起到助引發 作用；本發明PLGA制備過程采用高真空(20～40Pa)和高溫160℃反應條件；本發明合 成的PLGA用于藥物緩釋載體時，要求材料對機體的安全無毒性，因此PLGA合成后將 其末端引入的硅醇端基剪切掉。