[發明專利]6-羥基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑合成方法的改進

無效

• 申請號: 200910068125.7
• 申請日: 2009-03-13
• 公開（公告）號: CN101830864A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 武明芬;施培基;周曉靚;王浩;王榮先
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院放射醫學研究所
• 主分類號: C07D277/66
• 分類號: C07D277/66
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機化學合成領域，涉及阿爾茨海默病顯像劑前體化合物的制備方法。更具體的說，是述及阿爾茨海默病顯像劑前體6-羥基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑的制備方法。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer′s?disease，AD)亦稱老年性癡呆癥，是一種常見的中樞神經系統退行性疾病，主要表現為進行性記憶力減退、認知功能障礙以及性格改變等癥狀。有關AD的發病機制，目前普遍認為是β-淀粉樣蛋白(β-amylcidprotein，β-AP)病因學說。當人體患有AD時，大腦內部會出現過量的β-AP，而這些蛋白質會在患者大腦內部形成一種錯誤折疊的片狀物，聚集在負責神經細胞間傳導的突觸表面，妨礙了神經元之間的正常通信，從而阻止了“記憶”的產生。老年斑的主要成分，由淀粉樣前體蛋白(APP)經β-分泌酶剪切加工后生成，在AD發病中起核心作用。因此，如果能定量測定腦內淀粉樣物質沉積物，將大大提高檢測AD進展和評估治療效果的能力。β-樣淀粉斑塊顯像劑對于AD的早期診斷具有重要的臨床意義。

¹¹C-6-OH-BTA常被用于PET顯像中AD的定位診斷。6-羥基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑是顯像劑的合成前體，同時也具有抗癌，殺菌的作用。

文獻J.Med.Chem.2003，46(13)：2740-2754報道，¹¹C-6-OH-BTA標記前體合成路線：

發明內容

本發明的目的是對文獻報道的合成工藝條件和制備方法進行改進，提供一種阿爾茨海默病顯像劑前體物2-(4’-氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑的新的制備方法，使之更加實用。

本發明的技術方案：

2-(4’-氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑的合成路線：

產物2，產物3，產物4的工藝與文獻報道的相同，本發明采用氫碘酸，紅磷為還原劑，與產物4加熱回流反應3小時后，合成目標產物5。

本發明的有益效果：本發明合成2-(4’-氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑的路線，對文獻報道的路線進行改進。采用一鍋法將脫甲基和硝基還原一步完成得到目標化合物。簡化了反應步驟，使用原料均為市售試劑，性質穩定，避免了文獻中使用的三溴化硼和二氯化錫，三溴化硼為強腐蝕性液體，毒性大，性質也不穩定；二氯化錫還原后得到四價錫鹽形成大量乳化液體，影響萃取分液，后處理很繁瑣，本發明避免了這些步驟，步驟簡單，后處理容易，本文得到的黃色固體，mp?264-267℃，其結構經過MS，HNMR得到確證。

附圖說明：

附圖1：6-羥基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑分子結構圖。

附圖2：N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺¹H-NMR(DMSO)圖。

附圖3：N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基硫代苯甲酰胺¹H-NMR(DMSO)圖。

附圖4：6-羥基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑¹H-NMR(DMSO)圖。

附圖5：6-羥基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑質譜圖。

具體實施方式

N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(2)的合成

取化合物1(6.20克，0.05mmol)加入到75ml吡啶中，攪拌使完全溶解，分批加入對硝基苯甲酰氯(9.3克，0.05mmol)，待溶解完全，升溫加熱回流2小時后冷卻，將反應液倒入150克的冰中，過濾，濾餅用水，5％的碳酸氫鈉秩洗，再水洗至中性。干燥后得綠色粉末狀固體，甲醇重結晶，干燥。得綠色固體10.0克(產率為73.5％)，mp?199-202℃；¹H-NMR(300MHz?DMSO-d₆)δ：10.472(s，1H，-NH)，8.386(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.972(d，J＝8.4Hz，2H)，3.755(s，3H，-OCH₃)。