[發(fā)明專利]一種3,4-二甲氧基苯乙腈的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910067676.1
• 申請日: 2009-01-14
• 公開（公告）號: CN101475511A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟慶禮;楊冠宇;宋風(fēng)武
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市中央藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C255/37
• 分類號: C07C255/37;C07C253/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司
• 代理人: 朱紅星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種3，4-二甲基苯乙腈的合成方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸維拉帕米(Verapamil?Hydrochloride)，又名異搏定(Isoptin)，化學(xué)名 稱為：α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α- 異丙基苯乙腈鹽酸鹽。鹽酸維拉帕米為罌粟堿的衍生物，是一種鈣離子內(nèi)流的抑制劑 (慢通道阻滯劑)，在心臟鈣離子內(nèi)流受抑制使竇房結(jié)和房室結(jié)的自律性降低，傳導(dǎo) 減慢，但很少影響心房、心室肌和房室間旁路的傳導(dǎo)，鈣離子內(nèi)流受抑制還使心肌細(xì) 胞興奮-收縮偶聯(lián)中鈣離子的利用減低，影響收縮蛋白的活動，心肌縮減弱，心臟做功 減少，心肌氧耗減少，對血管、鈣離子內(nèi)流受抑制使平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的利用減低， 收縮蛋白活動受影響，平滑肌松弛，血管張力降低，動脈壓下降，心室后負(fù)荷減低， 臨床上可用于抗心律失常及抗心絞痛，對于陣發(fā)性室上性心動過速最有效；對房室交 界區(qū)心動過速療效也很好；也可用于心房顫動、心房撲動、房性早搏。

鹽酸貝凡洛爾(bevantolol)化學(xué)名稱：(±)-1-(3，4-二甲氧苯乙基)氨基-3- (間-甲苯氧基)-2-丙醇鹽酸鹽。它是由美國Warner-Lambert公司開發(fā)的新一代選 擇性腎上腺素β受體阻滯劑(簡稱β阻滯劑)，具有α1、β1受體雙重阻滯作用的 新型降壓藥，它能平行地阻滯β和α受體從而降低血壓，且可抵消相互不利影響， 達(dá)到聯(lián)合用藥的效果，符合用藥指導(dǎo)原則。該藥耐受性好，降壓溫和平穩(wěn)，不良反應(yīng) 少，而且具有能有效控制患者晨起血壓升高的優(yōu)點(diǎn)，治療因生活壓力大而引發(fā)的高血 壓具有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢。主要用于治療原發(fā)性高血壓患者。

3，4-二甲氧基苯乙腈，在醫(yī)藥工業(yè)上主要用于維拉帕米(Verapamil)和鹽酸貝 凡洛爾(Bevantolol)等心血管病藥的合成，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

同時3，4-二甲氧基苯乙腈也是有機(jī)化學(xué)中一類重要的物質(zhì)，它可以發(fā)生水解、 加成等許多反應(yīng)。

關(guān)于苯乙腈的傳統(tǒng)制備方法是鹵代烷被氰負(fù)離子取代，例如《云南化工》2002， 29(6)，《3，4-二甲氧基苯乙腈合成研究》報道的方法是用3，4-二甲氧基苯通過氯 甲基化反應(yīng)得到3，4-二甲氧基氯芐，再用氰化鈉取代得到3，4-二甲氧基苯乙腈，但 由于氰化物的劇毒性質(zhì)，使這種方法的應(yīng)用受到限制，人們也開發(fā)了不少其它的制備 方法，醛肟脫水就是被研究較多的方法之一。醛肟脫水的關(guān)鍵是如何從-HC＝NOH基團(tuán) 中奪取碳上氫原子，一般地說，醛肟脫水的試劑根據(jù)其作用機(jī)制可分為以下幾類：1. 酸性催化脫水劑；2.酰化易離去型-酰鹵和酸酐；3.活潑酯、酰胺類脫水劑；4.有機(jī) 鹽類；5.低價磷化合物；6.強(qiáng)堿性試劑；7.其他類型。

羥基化合物脫水多用強(qiáng)酸性催化劑，但對于醛肟的脫水不適用，因?yàn)闀l(fā)生 Beckman重排，得到甲酰胺，如果繼續(xù)脫水則得到異腈；而用酰鹵或酸酐，如醋酸/醋 酸酐/醋酸鈉脫水，消耗過大，成本過高；用活潑酯、酰胺以及有機(jī)鹽類脫水，甲氧基 會參與反應(yīng)而生成副產(chǎn)物；有機(jī)鹽類反應(yīng)要求嚴(yán)格無水條件，反應(yīng)條件苛刻；低價磷 化合物需要CCl₄參與，毒性太大；只有強(qiáng)堿性試劑成本較低，操作簡單，有利于工業(yè) 生產(chǎn)。

在《化學(xué)試劑》2000，22(2)，128《無水乙醛肟的合成》中，《化學(xué)與粘合》 2005，27(1)，61-62，《乙醛肟合成方法的改進(jìn)》中，《南寧師范高等專科學(xué)校學(xué) 報》2004，4，《載體堿KOH/Al₂O₃對檸檬肟的脫水作用研究》中，均采取的是強(qiáng)堿性 試劑脫水制備腈，但是所提到的方法均需要精餾得到腈。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)與不足，提供一種工藝操作簡便，經(jīng)濟(jì)、 安全性高，耗能少，周期短，成本低，質(zhì)量好，易于生產(chǎn)的3，4-二甲氧基苯乙腈的 合成方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

一種3，4-二甲氧基苯乙腈的合成方法，包括脫羧、醛肟、脫水三步反應(yīng)，其特 征在于：

①將化合物[A]在KH₂PO₄水溶液中脫羧，制備化合物[B]；

[A]結(jié)構(gòu)式

[B]結(jié)構(gòu)式

②將化合物[B]的有機(jī)溶液與HONH3Cl、NaHCO3進(jìn)行醛肟反應(yīng)，制備化合物[C]；