[發明專利]一種聚(L-谷氨酸)/聚(N-異丙基丙烯酰胺)的水凝膠及制法

無效

• 申請號: 200910067485.5
• 申請日: 2009-09-03
• 公開（公告）號: CN101638462A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 莊秀麗;趙長穩;何盼;孫敬茹;肖春生;陳學思;黃宇彬;景遐斌
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C08F283/04
• 分類號: C08F283/04;C08J3/24;C08J3/28
• 代理公司: 長春科宇專利代理有限責任公司
• 代理人: 馬守忠

技術領域

本發明涉及一種聚(L-谷氨酸)/聚(N-異丙基丙烯酰胺)水凝膠及制法。

背景技術

智能型高分子水凝膠是在外界環境(溫度，pH值，溶液離子強度或電場強度)發生變化時，能做出物理或化學響應，形狀、體積和吸水性能發生巨大變化的一類聚合物，由于智能凝膠在環境刺激下的獨特響應性，使其在于生物醫用材料領域有著廣泛的應用前景。其中pH和溫度敏感的水凝膠由于和人的生理條件密切相關而受到關注，在生物醫學和藥學領域應用廣泛，如溫度敏感型組織工程用水凝膠，pH敏感型靶向藥物釋放載體等。

聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)是研究最廣泛的溫敏性聚合物，它的水溶液在32℃(LCST)左右發生迅速的可逆相轉變。在環境溫度低于32℃時，聚合物溶解，而當環境溫度超過32℃，聚合物迅速從水中沉淀。由于它特有的這一性能而被廣泛用于生物材料領域。

氨基酸是組成生物蛋白的最基本單元，人工合成的聚肽具有與蛋白質相類似的結構，和細胞、組織以及其它生物成分顯示出良好的相容性；同時易受酶的作用，降解生成無毒的多肽或氨基酸，因而具有優良的生物降解性；另外控制側鏈基團可有效的與生物活性分子作用，同時通過改變材料的親、疏水性改變降解速度。聚氨基酸的這些特性決定了它在生物材料領域的廣泛應用。聚(L-谷氨酸)是一類側鏈帶有羧基的聚氨基酸，其羧基具有良好的反映活性，便于功能化修飾，具有重要的應用價值。另外，其側羧基在水溶液中具有pH和離子強度敏感性，使其能夠作為智能型的藥物釋放載體。目前合成聚氨基酸主要由胺基引發α-氨基酸-N-羧酸酐(NCA)開環聚合得到。甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)是一種常用的側鏈帶官能羥基的單體，它的聚合物具有良好的生物相容性，其水凝膠已被廣泛用于隱形眼鏡的制造，它與聚(L-谷氨酸)的接枝可以使相應的聚和物具有多官能基團，從而有利于進一步的修飾。

由于外界環境的復雜性，僅僅能對一種外界環境刺激產生響應性的智能高分子體系并不能很好滿足現實環境中的需要，因此，制備能對多種外界刺激，尤其是溫度和pH變化產生響應性的智能高分子體系有著重要的現實意義和廣闊的應用前景。Biomaterials?Vol.27?p.2787-2797(2006)報道了一種用戊二醛交聯的溫度和pH敏感水凝膠，該水凝膠的骨架材料為聚(甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸羥乙酯)-聚(N-異丙基丙烯酰胺)-聚(甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸羥乙酯)三嵌段共聚物，它能夠隨溫度和pH的變化改變自身的溶脹率；Journal?of?Controlled?Release?Vol.80，p.247-257(2002)報道了一種以N-異丙基丙烯酰胺和N-胺丙基甲基丙烯酰胺為單體，N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯劑的溫度和pH敏感型水凝膠，該水凝膠在不同的溫度和/或pH時的表現出顯著不同的溶脹率。體外藥物釋放實驗表明通過調節環境的溫度和pH可以控制所擔載藥物的釋放速率，從而可以達到藥物只在某些特定環境下釋放的目的。然而，上述兩類水凝膠都不能生物降解，而且第一種材料網絡結構極易遭到破壞，因此限制了材料的廣泛應用。因而，開發新的可降解溫度和pH敏感型水凝膠受到越來越多的關注。Polymer?Vol.46，p.5368-5376(2005)報道了以有機二胺交聯的聚天冬氨酸水凝膠，該水凝膠同時具有溫度和pH響應性，并且該水凝膠是可生物降解的。但是它的溫度響應的靈敏度并不如聚(N-異丙基丙烯酰胺)的高，并且在生理環境的酸堿度附近的pH響應性并沒有顯著差異，因而在用于藥物釋放載體時受到限制。

到目前為止，有關聚(N-異丙基丙烯酰胺)和聚(L-谷氨酸)水凝膠的合成并未見報道。

發明內容

針對現有技術的不足，，本發明涉及一種聚(L-谷氨酸)/聚(N-異丙基丙烯酰胺)水凝膠及制法。該水凝膠是可生物降解的pH和溫度敏感的水凝膠。將具有pH敏感性的聚(L-谷氨酸-g-甲基丙烯酸羥乙酯)和具有溫度敏感性的聚(N-異丙基丙烯酰胺)交聯得到的水凝膠，兼具兩種均聚物的特性，同時對溫度和pH敏感，而且，水凝膠中的聚(L-谷氨酸)部分可以生物降解，從而不會造成材料在體內的積累。這些特性極大地提高了該水凝膠應用范圍，使之具有廣闊的應用前景。該水凝膠有望成為一種新型的智能型藥物釋放載體。