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[發(fā)明專利]一種具靶向作用的阿霉素-白蛋白微球制備方法無(wú)效

專利信息
申請(qǐng)?zhí)枺?/td> 200910066561.0 申請(qǐng)日: 2009-02-24
公開(kāi)(公告)號(hào): CN101569609A 公開(kāi)(公告)日: 2009-11-04
發(fā)明(設(shè)計(jì))人: 高其品;張艷秋;姜瑞芝;潘志;高陽(yáng);徐多多 申請(qǐng)(專利權(quán))人: 高其品
主分類號(hào): A61K9/16 分類號(hào): A61K9/16;A61K31/42;A61K31/704;A61P35/00
代理公司: 暫無(wú)信息 代理人: 暫無(wú)信息
地址: 130021吉*** 國(guó)省代碼: 吉林;22
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摘要:
搜索關(guān)鍵詞: 一種 靶向 作用 阿霉素 白蛋白 制備 方法
【說(shuō)明書】:

技術(shù)領(lǐng)域

發(fā)明涉及以超聲霧化法制備阿霉素-白蛋白微球和其作為靶向性抗腫瘤藥方面的應(yīng)用,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù):

阿霉素(Adriamycin,ADR)是一種抑制癌細(xì)胞DNA合成的抗腫瘤藥物,廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療,但因其對(duì)消化道、心臟及骨髓抑制等毒性,限制其臨床應(yīng)用。目前減少阿霉素毒性的主要方法是應(yīng)用藥物載體改變阿霉素在組織和器官中的分布,減少阿霉素在全身特別是心臟中的分布,提高其在靶組織的含量。

微球作為一種藥物載體具有靶向性,已有多種制備方法。本發(fā)明采用“超聲霧化法”新方法制備阿霉素白蛋白微球。通過(guò)超聲波產(chǎn)生含藥白蛋白霧滴,通過(guò)丙酮等有機(jī)溶媒蒸汽對(duì)形成的霧滴進(jìn)行分散、初步固化,通過(guò)加熱、加入交聯(lián)劑等方法使其徹底變性、固化,形成微球。該方法可大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)載藥白蛋白微球。制備的微球具有良好的肝、脾靶向性,并可明顯降低所載藥物在心臟、腦、腸等中的分布。

本發(fā)明以阿霉素-白蛋白微球?yàn)槔U明應(yīng)用超聲霧化法制備載藥白蛋白微球的方法;制備的微球生物學(xué)性質(zhì)、在不同組織和器官中的分布特征。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明首次提供了超聲霧化法制備阿霉素-白蛋白微球的方法。所制備的阿毒素-白蛋白微球可作為新型靶向性抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。

通過(guò)超聲波產(chǎn)生含藥白蛋白霧滴,通過(guò)丙酮等有機(jī)溶媒蒸汽對(duì)形成的霧滴進(jìn)行分散、初步固化,使其不能相互碰撞形成大的液滴,隨即通過(guò)加熱、加入交聯(lián)劑等方法使其徹底變性、固化,形成微球。該方法可大規(guī)模、連續(xù)制備微球,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明制備的阿霉素-白蛋白微球經(jīng)激光微粒測(cè)定儀檢測(cè),其粒徑分布在0.1~5.0μm之間,平均值為2.16μm,其中93%<5μm;平均載藥量在1-5%之間;靜脈給藥五分鐘后既有三分之二由血液中清除進(jìn)入組織和器官,由血中清除的速率高;采用動(dòng)態(tài)透析法考察阿霉素-白蛋白微球的體外釋藥規(guī)律,阿霉素-白蛋白微球溶液釋藥呈持續(xù)緩慢狀態(tài),在168小時(shí)釋放度僅達(dá)80%,具有緩釋作用;阿霉素-白蛋白微球組給藥后的60min在肝和脾的阿霉素平均濃度分別為游離阿霉素組的四倍以上,對(duì)肝和脾表現(xiàn)出明顯的靶向性;而在心臟中,游離阿霉素組的阿霉素含量高于阿霉素-白蛋白微球組5倍以上,心臟中的分布明顯降低;阿霉素-白蛋白微球組各時(shí)間點(diǎn)在腦、小腸、胃均未檢測(cè)到,表明腦、小腸、胃中幾乎沒(méi)有分布。

該方法制備的微球可根據(jù)要求,通過(guò)改變固化時(shí)間、加入固化劑的量制備不同降解時(shí)間的微球;通過(guò)改變加入白蛋白溶液不同的藥物,制備含不同藥物的白蛋白微球;通過(guò)改變加入藥物的量,制備含藥量不同的白蛋白微球。

附圖說(shuō)明

下面結(jié)合附圖和實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明。

圖1是交聯(lián)劑濃度與降解時(shí)間關(guān)系圖;

圖2是固化時(shí)間與降解時(shí)間關(guān)系圖;

圖3是阿霉素和阿霉素-白蛋白微球的體外釋藥曲線圖;

實(shí)施方案

阿霉素-白蛋白微球通常是通過(guò)以下兩種方法制得的。

方法1:在超聲霧化器中加入阿霉素與人血白蛋白混合水溶液,其中人血白蛋白水溶液的濃度可在2%-6%之間,阿霉素的濃度可在1%-5%之間。將加熱產(chǎn)生的丙酮蒸汽導(dǎo)入到一密閉管道中,管道的末端連接一冷凝器和接收器,當(dāng)丙酮蒸汽充滿管道后,開(kāi)動(dòng)超聲霧化器并將產(chǎn)生的霧滴導(dǎo)入到丙酮蒸汽的管道中,與丙酮蒸汽充分混合,使其中的白蛋白溶液變性、固化,由霧滴轉(zhuǎn)變?yōu)槲⑶颍换旌虾蟮臍怏w通過(guò)冷凝器冷卻、收集,得到含初步固化微球的丙酮溶液。收集完畢后,取下接收瓶,在1500r.min-1磁力攪拌下,根據(jù)降解時(shí)間的需要,緩慢加入戊二醛交聯(lián)劑,攪拌一定時(shí)間,離心,收集制備的微球,用蒸餾水反復(fù)離心洗滌,即得紅色阿霉素-白蛋白微球。

方法2:按照方法一,制得含初步固化微球的丙酮溶液,收集完畢后,取下接收瓶,放到水浴中,在1500r.min-1磁力攪拌下加熱回流,使其徹底變性、固化,用蒸餾水反復(fù)離心洗滌,制得含阿霉素的白蛋白微球。

交聯(lián)劑的濃度、固化時(shí)間的選擇:交聯(lián)劑的濃度、固化時(shí)間對(duì)微球的生物降解(胰蛋白酶法)影響顯著(見(jiàn)圖1和圖2)。戊二醛濃度>0.20%后,每增大0.05%,體外降解時(shí)間相應(yīng)增長(zhǎng)約20min。圖2表明固化時(shí)間超過(guò)90min后降解時(shí)間無(wú)明顯變化,固化時(shí)間90min為宜。

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