[發明專利]一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法

無效

• 申請號: 200910064447.4
• 申請日: 2009-03-23
• 公開（公告）號: CN101502493A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發明（設計）人: 李海超;胡春良;白洪麗
• 申請（專利權）人: 悅康藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;A61P1/04
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法。

技術背景

蘭索拉唑(Lansoprazole)2-[[(3-甲基-4-(2，2，2—三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]-亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，蘭索拉唑是取代的苯并咪唑衍生物，在吡啶環4-位上引入了三氟乙氧基，使其在結構與性質上有別與奧美拉唑，增加了理化穩定性，抑制胃酸分泌作用更強，對消化性潰瘍的愈合，反流性食管炎的緩解，較其它抑制胃酸藥物的作用更為迅速。其作用機制是蘭索拉唑在胃壁細胞的酸性環境中，轉變成活性的AG-1812和AG-2000，該兩活性體與H⁺/K⁺-ATP酶失活，抑制中樞神經及外周神經調節的胃酸分泌。蘭索拉唑臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、佐—艾(Zollinger-Ellison)綜合征(胃泌素瘤)的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌有抑制作用。

注射用蘭索拉唑臨床上用于作為當口服療法不適用時下列病癥的替代療法：伴隨著出血性胃潰瘍，十二指腸球部潰瘍，急性應激性潰瘍及急性胃粘膜病變。給藥途徑為靜脈滴注和靜脈推注。

現有公開的注射用蘭索拉唑凍干粉的制備方法中，主要是直接將蘭索拉唑原料與輔料：氫氧化鈉，葡甲胺，甘露醇，直接混合，加水溶解，經冷凍干燥而制成，目前還未見供注射級的蘭索拉唑原料，蘭索拉唑原料存在的雜質主要有：蘭索拉唑砜，蘭索拉唑氮氧化物，蘭索拉唑硫化物和其他未知雜質，這樣會導致蘭索拉唑原料合成和儲存過程引入的雜質以及輔料尤其是氫氧化鈉中的雜質也被完全帶入注射劑中，造成雜質含量和不溶性微粒偏高，由于注射用蘭索拉唑給藥途徑為靜脈給藥，直接進入患者血液循環，因此如果雜質含量和不溶性微粒偏高將會給患者用藥安全帶來隱患，引起不良反應。

據US5223515報道，蘭索拉唑在水中的溶解度受PH影響較大。在中性水溶液中幾乎不溶。只有當PH大于11的堿性條件下才有一定的溶解度，當PH值小于11時其溶解度極低(PH為13時33mg/ml，PH為11時1mg/ml，PH為3-9時0.06-0.01mg/ml)。已有的技術制備注射用蘭索拉唑過程中，如果蘭索拉唑與氫氧化鈉不能完全反應形成鈉鹽，存在少量游離的蘭索拉唑都能引起不溶性微粒偏高，其中雜質蘭索拉唑硫化物的溶解度在同樣堿性條件下比蘭索拉唑還小，如果此雜質除不掉也可能會引起不溶性微粒偏高。

靜脈輸液中的不溶性微粒可對人體造成危害，如較大的不溶性微粒可造成局部循環障礙，引起血管栓塞；微粒過多則可造成局部堵塞和供血不足，并進一步導致組織缺氧，產生水腫和靜脈炎，還可引起肉芽腫、過敏反應、熱源樣反應等，均可對人體造成危害，這些問題已引起世界醫藥界人士的高度重視，同時也引起了人們的普遍關注。

本發明提供一種注射用蘭索拉唑凍干粉的制備方法，其特征在于預先將蘭索拉唑與氫氧化鈉反應制備成高純度的蘭索拉唑鈉鹽，再將蘭索拉唑鈉，葡甲胺，甘露醇按質量比32：10：60投料，分別用注射用水溶解，制備注射用蘭索拉唑凍干粉，還提供一種高純度蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，能有效除去蘭索拉唑原料合成和儲存過程引入的雜質以及輔料尤其是氫氧化鈉中的雜質，提高了注射用蘭索拉唑產品質量和儲存穩定性，安全性高，不良反應少。

發明內容

本發明的目的提供一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于預先將蘭索拉唑與氫氧化鈉反應制備成高純度的蘭索拉唑鈉鹽，再將蘭索拉唑鈉，葡甲胺，甘露醇按質量比32：10：60投料，分別用注射用水溶解，制成注射用蘭索拉唑凍干粉針劑。

本發明的另一目的是提供一種高純度蘭索拉唑鹽的制備方法。

本發明的目的是這樣實現的：

本發明涉及一種高純度蘭索拉唑鹽的制備方法，其特征在于蘭索拉唑1份加至異丙醇3～5份，攪拌成漿狀物，再將33％氫氧化鈉水溶液0.3～0.5份滴加至漿狀物中，室溫下攪拌20～30分鐘，得澄清溶液，保溫過濾，濾除不溶物，冷卻至15℃以下，緩慢析出沉淀，過濾，5℃以下冷異丙醇0.5～2份分兩次洗滌，40～60℃真空干燥得蘭索拉唑鈉鹽。