[發明專利]一種伊曲康唑納米結晶及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 200910063819.1
• 申請日: 2009-09-04
• 公開（公告）號: CN101961313A
• 公開（公告）日: 2011-02-02
• 發明（設計）人: 楊祥良;牟東升;周小順;萬江陵;陳華兵;徐輝碧
• 申請（專利權）人: 華中科技大學;武漢華中科大納米藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/14;A61K9/20;A61K9/46;A61K9/48;A61K9/16;A61K31/496;A61K47/38;A61K47/32;A61P31/10
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

發明領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及納米制藥技術，尤其涉及伊曲康唑納米結晶的制備方法和應用。

發明背景

伊曲康唑(Itraconazole)為三唑類抗真菌藥物，通過抑制真菌細胞色素P450依賴甾醇14α-脫甲基酶的活性、阻止真菌細胞膜重要成分麥角固醇的合成導致真菌細胞膜的通透性改變，致使其細胞膜上酶的活性和殼多糖合成受阻，從而達到抑制真菌增殖、促進真菌死亡的目的。其毒副作用少、抗菌作用強、具有廣譜抗菌活性和良好的耐受性。伊曲康唑在臨床上用于治療如指甲、頭發和皮膚等的真菌感染；HIV感染患者、AIDS患者、骨髓移植患者的系統性真菌感染和血液系統惡性腫瘤患者的真菌感染。

由于伊曲康唑的水溶性很差，其強疏水性影響其在胃腸道的溶出和吸收，機體對于伊曲康唑的吸收很有限，導致生物利用度低，而且飲食狀態對生物利用度也有很大的影響，所以，伊曲康唑的藥理活性并沒有得到充分發揮。

為了提高人體對伊曲康唑的吸收，同時減少飲食狀態對生物利用度的影響，研究者進行了大量的工作。目前上市的伊曲康唑制劑有將伊曲康唑制成微丸膠囊，但其具有吸收和血藥濃度的不穩定性限制了它在需要持續高血藥濃度的較嚴重系統性真菌感染中的應用，而且飲食狀態對藥物的吸收影響很大，同時由于有些系統性真菌感染患者的基礎疾病和醫療干預的影響，更使伊曲康唑膠囊的吸收度下降。有將伊曲康唑制成口服液采用的是將親脂性伊曲康唑用氫化丙基-β-環糊精包合的技術，雖然克服了脂類化合物溶解度低的缺點，療效增強，但環糊精體內代謝慢，有嚴重的腎臟毒性，且成本高。文獻報道的有將伊曲康唑制成固體分散體(見中國專利fm200610065136.6(1)；fm200480014877.0；國際專利WO99/33467，CN?1285746A；國際專利WO97/440414；國際專利WO00/76520，CN1390127A；)；制成鹽酸鹽(見中國專利200410016484.5)；制成自微乳(見國際專利WO2003/017986，CN?1547467A)的方法來提高改善伊曲康唑的溶出和吸收，但是效果均不理想，未見有產品研制成功上市。

也有通過制備伊曲康唑的納米懸浮液(Nanosuspensions)來試圖改善上述問題，如通過采用高壓均質法、珍珠磨法等來施加能量使伊曲康唑藥物顆粒粉碎并達到納米級，納米級藥物顆粒分散在溶液中形成的膠體分散體系。體系中藥物顆粒依靠表面活性劑或高分子聚合物的靜電排斥效應或/和空間位阻效應穩定懸浮于溶液中，顆粒的粒徑范圍約在100nm～1000nm之間。上述伊曲康唑納米懸浮液在一定程度上能夠提藥物的分散性、改善藥物的溶解度和溶出速率，但是仍遠未達到伊曲康唑的溶出吸收要求，無法通過動物和臨床試驗。

以上文獻及專利所涉及的方法在一定程度上改善了伊曲康唑的體內吸收但仍存在很多問題，如制劑的生物利用度仍然較低且容易受攝食的影響、制備過程中使用有機溶劑如二氯甲烷、生物利用度個體差異顯著、制備工藝復雜、成本高等。為了充分發揮伊曲康唑的藥理活性，仍需要進一步克服現存問題。

發明內容

本發明的任務是提供一種伊曲康唑納米結晶，

實現本發明的技術方案是：

本發明提供的這種伊曲康唑納米結晶的制備方法，包括以下步驟：

a.用酸溶液溶解伊曲康唑制成酸相，伊曲康唑與酸的摩爾比為1∶0.1～20，優選為1∶0.5～3；

b.取堿用水配制成堿相，堿相的堿濃度為0.01～5mol/L；

c.在酸相或/和堿相中加入高分子穩定劑，并攪拌使其完全溶解，高分子穩定劑的用量按其與伊曲康唑的重量比為0.05～20∶1確定；

d.在加入了高分子穩定劑以后，將酸相和堿相相混合，即得到伊曲康唑納米結晶懸浮液，酸相與堿相相混合的配比為使堿與酸的用量摩爾比為1∶0.2～10，優選的范圍為1∶0.5～2，調節酸相與堿相混合時的用量比例，使得到的伊曲康唑納米結晶懸浮液的pH值為2-14。

上述步驟a中制備酸相所用的酸是濃度為1-10mol/L的鹽酸、濃度為1-10mol/L的乙酸、濃度為1-5mol/L的硫酸或濃度為1-10mol/L的磷酸。

上述步驟b中制備堿相所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、乙酸鈉、甲酸鈉或乙酸銨。堿選擇的原則是能夠以較少的用量即可達到中和本反應中酸的目的，使中和后體系中伊曲康唑呈現過飽和狀態。

上述步驟c中所用的高分子穩定劑選自纖維素酯類衍生物、纖維素醚類衍生物和乙烯類高分子中的一種或多種，優選纖維素醚類衍生物中羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和乙烯類高分子中的聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。