[發(fā)明專利]一種神經(jīng)生長(zhǎng)因子海綿劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910062835.9
• 申請(qǐng)日: 2009-06-23
• 公開（公告）號(hào): CN101612113A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯華東;陳亞;李汝霖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢海特生物制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K38/18;A61K47/48;A61K47/42;A61P25/00;C07K14/78;C07K1/14
• 代理公司: 武漢開元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 黃行軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種神經(jīng)生長(zhǎng)因子海綿劑及其制 備方法。該海綿劑能使神經(jīng)生長(zhǎng)因子以有效劑量長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)地釋放到 神經(jīng)病變或創(chuàng)傷組織局部位置，發(fā)揮有效治療神經(jīng)組織損傷的作用。

背景技術(shù)

神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve?Growth?Factor，NGF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中 最早被發(fā)現(xiàn)，目前研究最為透徹的，具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促進(jìn)突起生長(zhǎng) 雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，它對(duì)中樞及周圍神經(jīng) 元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作 用。NGF的制備來源有多種，有蛇毒、豚鼠前列腺、牛精漿、人胎 盤、小鼠頜下腺等，以雄性小鼠頜下腺中含量最為豐富。另外還有采 用基因工程重組技術(shù)制備重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子(rhNGF)和重組鼠神 經(jīng)生長(zhǎng)因子(rmNGF)。

NGF是目前國(guó)內(nèi)外用于神經(jīng)損傷治療的唯一有效生物制劑，臨床 上越來越廣泛地應(yīng)用NGF作為各種神經(jīng)損傷修復(fù)，包括外傷性、生 理性神經(jīng)損傷修復(fù)的手段。目前NGF正被廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)損傷、 偏癱、卒中、顱腦損傷、小兒腦癱等神經(jīng)性疾病領(lǐng)域。然而，目前臨 床應(yīng)用的NGF制劑均為注射劑(凍干粉針劑或注射液)，且給藥方式 均為肌肉注射。

唐剛?cè)A等用放射性碘標(biāo)記NGF進(jìn)行動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究，小鼠 按劑量25μg/kg靜注¹²⁵I-NGF后，測(cè)得血漿消除相半衰期(t_1/2(β))為 3.65h；按劑量75、25、10、3.3μg/kg肌注¹²⁵I-NGF，測(cè)得血漿消除 相半衰期(t_1/2(β))分別為1.79、2.25、2.30、3.24h，平均達(dá)峰時(shí)間(t_max) 為0.58h，平均血漿清除率(CLs)為0.37L/(h·kg)，表觀分布容積(V_d) 為1.18L/kg，體內(nèi)平均滯留時(shí)間(t_r)為2.78h。(唐剛?cè)A，唐小蘭，姜 國(guó)輝，等.¹²⁵I-神經(jīng)生長(zhǎng)因子的制備及其藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].核化學(xué)與 放射化學(xué)，2002，24(1)：56-60.)可見NGF活性半衰期短，肌肉注射的 藥物經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)創(chuàng)傷神經(jīng)組織部位時(shí)，因大部分NGF都被降解 而不能達(dá)到應(yīng)有的最佳治療效果。若能將NGF直接應(yīng)用在神經(jīng)病變 或創(chuàng)傷組織局部位置，并緩慢釋放，即將NGF制成局部緩釋制劑， 就能達(dá)到最佳治療效果。

中國(guó)專利200310120873.8公開了一種神經(jīng)生長(zhǎng)因子乳膏劑或凝 膠劑，該外用制劑利用NGF具有促進(jìn)體表創(chuàng)傷愈合，尤其是對(duì)難愈 合創(chuàng)面的修復(fù)功能，用于治療頭皮癬、婦科瘙癢，皸裂癥，急、慢性 濕疹等皮膚病頑疾。該外用制劑僅能用于體表，使NGF直接作用于 患處，使藥效持久。鄒金生公開了一種含有高效神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF) 的生物膠，改變了由注射途徑使用NGF的低效率方法，而由人血生 物膠攜帶NGF直接應(yīng)用于創(chuàng)傷神經(jīng)組織部位，提高了NGF對(duì)創(chuàng)傷神 經(jīng)組織的修復(fù)、治療效果。(中國(guó)專利申請(qǐng)200310111375.7，公開于 2004年11月10日)但人血生物膠在臨床上應(yīng)用存在以下缺點(diǎn)：① 使用前需在手術(shù)臺(tái)下提前溶解配制，并需組裝噴霧裝置，操作過程繁 瑣、費(fèi)時(shí)；②對(duì)創(chuàng)面黏附性差，易被血液或組織液沖脫；③因從血漿 中制備而得，造價(jià)昂貴，臨床售價(jià)高。

海綿劑作為藥劑的一個(gè)劑型，在臨床應(yīng)用中越來越顯現(xiàn)出了重要 作用。海綿劑系由親水膠體溶液經(jīng)發(fā)泡、固化、凍干和滅菌而制成的 一種海綿狀固體制劑。海綿劑基質(zhì)共分兩類：一是用蛋白質(zhì)為原料制 成的，如膠原海綿、明膠海綿；二是用淀粉為材料制成的淀粉海綿。 淀粉海綿質(zhì)地松脆易碎；而膠原海綿和明膠海綿質(zhì)柔軟，臨床應(yīng)用較 多。海綿劑在臨床上多用作外科輔助止血。由于海綿劑具有生物相容 性好、無毒副作用，在體內(nèi)可徹底降解等優(yōu)點(diǎn)，而且蛋白膠原類海綿 (膠原海綿和明膠海綿)本身具有誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞再生， 促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的功能，因此海綿劑，特別是細(xì)胞因子海綿劑在組織再 生修復(fù)中發(fā)揮了越來越重要的作用。這種新型制劑可以提高細(xì)胞因子 在組織缺損局部的濃度并延長(zhǎng)其維持作用時(shí)間，誘導(dǎo)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)局部的 定向分化和組織再生。