[發明專利]3-吲哚基取代的四氫咔唑類化合物及其合成方法

無效

• 申請號: 200910062825.5
• 申請日: 2009-06-23
• 公開（公告）號: CN101585801A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發明（設計）人: 肖文精;陳才寶
• 申請（專利權）人: 華中師范大學
• 主分類號: C07D209/82
• 分類號: C07D209/82;C07D209/88
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司
• 代理人: 張安國

技術領域

本發明涉及具有生物活性的3-吲哚基取代的四氫咔唑衍生物的合成方法。

背景技術

串聯反應能夠在一個簡單的操作過程中產生多個化學鍵和立體中心，是快速增加分子復雜性的一個極其重要的方法。由于其操作簡單、原子經濟性、能耗低、廢棄物排放少，而且具有綠色化學的特征，在合成具有重要藥用價值的復雜分子及天然產物的全合成中具有獨特的優勢。四氫咔唑結構單元廣泛存在于多種天然生物堿和重要藥物試劑的合成類似物中，是具有顯著生理活性和治療特性的雜環類化合物的核心結構片段。例如生物堿烏勒因(1)和吉爾伯丁(2)具有抗腫瘤的作用，SSRI/5-HT1A抗體(3，WAY-253752)是一類性能優異的抗抑郁試劑。目前關于四氫咔唑類化合物的合成主要是通過Fischer吲哚合成法及過渡金屬催化的環化反應，然而，鑒于反應的經濟性及可操作性，設計和發展更加簡捷、高效地合成四氫咔唑類化合物的方法在學術研究和實際應用中具有十分重要的意義。

發明內容

本發明目的在于探索有機小分子催化的2-乙烯基吲哚的串聯Diels-Alder(狄爾斯-阿爾德)/芳香化反應，提供一種直接有效的合成具有生物活性的3-吲哚基取代的四氫咔唑衍生物的方法。

本發明提出的一類具有生物活性的3-吲哚基取代的四氫咔唑衍生物，其特征是，具有通式I所表示的結構式，

式I中R¹為氫、甲基、芐基、烯丙基或對甲苯磺酰基；R²為氫或甲基；R³為氫、5-甲氧基、5-氯、5-氟、5-甲基、5-溴、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基。

以通式I所表示的具有生物活性的3-吲哚基取代的四氫咔唑衍生物的制備方法，是使通式II所表示的化合物在甲磺酸的作用下自身發生串聯的Diels-Alder/芳香化反應，得到目標產物，

式II中R¹，R²，R³定義與通式I中的定義相同。

其反應式為：

式中R¹，R²，R³定義與通式I中的定義相同；MSA為甲磺酸；yield表示分離產率。

上述反應中，在室溫下，將通式II所表示的化合物2-乙烯基吲哚類化合物溶于二氯甲烷中，攪拌，然后將催化劑甲磺酸逐步加入到反應瓶中，甲磺酸量為2-乙烯基吲哚類化合物摩爾的10mol％，攪拌3至540分鐘，反應完全后用石油醚/乙酸乙酯柱層析直接得到目標產物I。

本發明中所述室溫系指10-30℃。

具體實施方式

下面通過實例來具體地說明本發明的I式中化合物的制備方法。這些實施例僅對本發明進行說明，而不是對本發明進行限制。

實施例1

的制備

在室溫下稱取0.0618克(0.25mmol)1-芐基-2-乙烯基-5-甲基吲哚溶于新蒸的無水二氯甲烷(0.5mL)中，攪拌，向反應瓶中加入1.6μL(0.025mmol)甲磺酸，該反應體系在室溫下攪拌25分鐘，直接以石油醚/乙酸乙酯(15∶1體積比)柱層析提純，得到0.0550克白色固體，產率89％。

元素分析：實測值????C％????87.34????H％????6.85????N％????5.59；

??????????計算值????C％????87.41????H％????6.93????N％????5.66。

¹H?NMR(CDCl₃，600MHz)：(δ，ppm)2.01-2.07(m，1H)，2.19(d，J＝12.6Hz，1H)，2.43(s，6H)，2.61-2.72(m，2H)，2.91-2.95(m，1H)，3.10-3.15(m，2H)，5.21(dd，J＝16.8，23.4Hz，2H)，5.38(s，，2H)，6.36(s，1H)，6.93-6.99(m，6H)，7.09(t，J＝7.5Hz，2H)，7.20-7.26(m，7H)，7.38(s，1H)。