[發(fā)明專利]右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910062741.1
• 申請(qǐng)日: 2009-06-19
• 公開（公告）號(hào): CN101928214A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧元東;汪寅華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 黃石世星藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07C59/84
• 分類號(hào): C07C59/84;C07C51/41;C07C215/10;C07C213/08;C07B57/00;A61P29/00
• 代理公司: 黃石市三益專利商標(biāo)事務(wù)所 42109
• 代理人: 瞿暉

(一)技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明為芳基丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體類的抗炎藥的一種合成方法，具體涉及一種臨床上治療不同病因引起的輕中度疼痛，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等的關(guān)節(jié)痛，以及痛經(jīng)、牙痛、手術(shù)后痛、癌性疼痛、急性扭傷或軟組織挫傷疼痛和感冒發(fā)熱引起的全身疼痛等各種急慢性疼痛的右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法。

(二)現(xiàn)有技術(shù)：右旋酮洛芬氨丁三醇是國(guó)家四類新藥，國(guó)內(nèi)外藥效試驗(yàn)證明右旋酮洛芬氨丁三醇具有良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，且有效劑量低，不良反應(yīng)少，是一種具有開發(fā)前景的新型解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體類的抗炎藥。文獻(xiàn)報(bào)道酮洛芬用光學(xué)活性苯胺類(苯乙胺、苯丙胺)和辛可定等拆分劑進(jìn)行拆分得到右旋酮洛芬；右旋酮洛芬溶于乙醇中，加入等摩爾量氨丁三醇水溶液，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)成鹽。然后減壓蒸去乙醇和水，并且需要乙醇帶水?dāng)?shù)次至干，得一半固體狀粘稠物，在用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到右旋酮洛芬氨丁三醇。

以上工藝存在兩個(gè)問題：第一由于光學(xué)活性苯胺類(苯乙胺、苯丙胺)和辛可定價(jià)格昂貴，難以應(yīng)用于生產(chǎn)；第二成鹽工藝難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。

(三)發(fā)明內(nèi)容：本發(fā)明的目的就是提供一種生產(chǎn)成本低，收率高，易于工業(yè)化的右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法。

本方法包括下述步驟：

a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備

在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇∶酮洛芬∶葡辛胺＝10-12∶0.8-1∶1.0-1.15，升溫至80-90℃，回流30分鐘，降溫至68～72℃，過濾至結(jié)晶罐內(nèi)，繼續(xù)降溫至22～28℃，待結(jié)晶開始析出，快速攪拌下冷卻至5-8℃，攪拌12小時(shí)，離心，用濾餅重量0.5-1倍無水乙醇洗滌1-2次，離心，得粗品，加入粗品重量8-10倍量無水乙醇，升溫至50～55℃，降溫至22～28℃，析出大量白色固體時(shí)，快速攪拌下冷卻至5-15℃，結(jié)晶，離心，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬葡辛胺鹽；

b.右旋酮洛芬的制備

將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入其重量5-8倍的純化水中，攪拌，加熱至40～50℃，以氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8～9，溶液澄清，繼續(xù)以氫氧化鈉溶液調(diào)pH至10～11，使葡辛胺大量析出，降溫至8～15℃，靜置3～4小時(shí)，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺干燥濾餅，待回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25℃以下，以鹽酸溶液調(diào)pH至6.0-6.5，溶液出現(xiàn)微渾濁，繼續(xù)以鹽酸溶液調(diào)至pH1～2，析出大量結(jié)晶，降溫至7-13℃，靜置結(jié)晶12小時(shí)，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應(yīng)無渾濁，干燥，干燥物再用無水乙醇重結(jié)晶一次，干燥，粉碎，即得右旋酮洛芬；重結(jié)晶過程中產(chǎn)生的母液經(jīng)蒸餾，回收乙醇，罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液分別回收葡辛胺和酮洛芬；

c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備

在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛芬∶無水乙醇∶乙酸乙酯∶氨丁三醇＝1∶2-2.5∶7-8∶0.48-0.5，攪拌，回流30-40分鐘，趁熱過濾，降溫至10℃以下靜置3～4小時(shí)，離心，濾餅用1重量份的無水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液回收，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。

2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，其特征在于所述的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟：

a.葡辛胺回收

將上述罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并后物料總重量5-7倍純化水，加熱至48℃，保溫半小時(shí)，以氫氧化鈉溶液調(diào)pH值10-11，保溫30分鐘，降溫至15℃，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡辛胺濾餅繼續(xù)用純化水洗至用硝酸銀試液檢測(cè)無渾濁，干燥，精制，即得；

b.酮洛芬回收