[發明專利]右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法

有效

• 申請號: 200910062741.1
• 申請日: 2009-06-19
• 公開（公告）號: CN101928214A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 盧元東;汪寅華
• 申請（專利權）人: 黃石世星藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C59/84
• 分類號: C07C59/84;C07C51/41;C07C215/10;C07C213/08;C07B57/00;A61P29/00
• 代理公司: 黃石市三益專利商標事務所 42109
• 代理人: 瞿暉

1.右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，其特征在于包括下述步驟：

a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備

在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇∶酮洛芬∶葡辛胺＝10-12∶0.8-1∶1.0-1.15，升溫至80-90℃，回流30分鐘，降溫至68～72℃，過濾至結晶罐內，繼續降溫至22～28℃，待結晶開始析出，快速攪拌下冷卻至5-8℃，攪拌12小時，離心，用濾餅重量0.5-1倍無水乙醇洗滌1-2次，離心，得粗品，加入粗品重量8-10倍量無水乙醇，升溫至50～55℃，降溫至22～28℃，析出大量白色固體時，快速攪拌下冷卻至5-15℃，結晶，離心，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬葡辛胺鹽；

b.右旋酮洛芬的制備

將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入其重量5-8倍的純化水中，攪拌，加熱至40～50℃，以氫氧化鈉溶液調pH至8～9，溶液澄清，繼續以氫氧化鈉溶液調pH至10～11，使葡辛胺大量析出，降溫至8～15℃，靜置3～4小時，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺干燥濾餅，待回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25℃以下，以鹽酸溶液調pH至6.0-6.5，溶液出現微渾濁，繼續以鹽酸溶液調至pH1～2，析出大量結晶，降溫至7-13℃，靜置結晶12小時，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應無渾濁，干燥，干燥物再用無水乙醇重結晶一次，干燥，粉碎，即得右旋酮洛芬；重結晶過程中產生的母液經蒸餾，回收乙醇，罐內蒸餾后所剩殘液分別回收葡辛胺和酮洛芬；

c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備

在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛芬∶無水乙醇∶乙酸乙酯∶氨丁三醇＝1∶2-2.5∶7-8∶0.48-0.5，攪拌，回流30-40分鐘，趁熱過濾，降溫至10℃以下靜置3～4小時，離心，濾餅用1重量份的無水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液回收，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。

2.根據權利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，其特征在于所述的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟：

a.葡辛胺回收

將上述罐內蒸餾后所剩殘液與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并后物料總重量5-7倍純化水，加熱至48℃，保溫半小時，以氫氧化鈉溶液調pH值10-11，保溫30分鐘，降溫至15℃，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡辛胺濾餅繼續用純化水洗至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，精制，即得；

b.酮洛芬回收

在上述濾液、洗液合并液中首次加入其總重量1/5的乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜置2小時收集下層水層，上層乙酸乙酯層另器收集回收乙酸乙酯；水層繼續用乙酸乙酯萃取6次，每次用量為水層重量的1/6，每次攪拌30分鐘，靜置1小時，加入水層重量0.5％的活性炭，加溫至95℃，蒸盡水液中的少量乙酸乙酯，降溫過濾，濾液過濾后，降溫至5℃，以鹽酸調整pH值至6～7，加入晶種，攪拌5分鐘，靜置1小時，繼續以鹽酸調整pH值1～2，養晶一小時后離心，濾餅用純化水洗至濾液滴加硝酸銀試液無混濁，濾餅60℃以下干燥；按左旋酮洛芬∶氫氧化鉀∶純化水＝1.0∶0.55∶1.84的比例，先加入純化水，在攪拌下，加入氫氧化鉀，溶解后加入左旋酮洛芬，升溫至98～100℃，保持反應時間9小時，開冷卻水，降溫至25℃～30℃，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的純化水，降溫至5℃，以鹽酸調pH6，加晶種繼續調pH1～2，養晶一小時離心，濾餅用純化水洗滌至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，即得酮洛芬。