[發明專利]四氫葉酸的制備方法

無效

• 申請號: 200910061585.7
• 申請日: 2009-04-15
• 公開（公告）號: CN101531661A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: 徐新平
• 申請（專利權）人: 湖北省琴斷口監獄
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 武漢金堂專利事務所
• 代理人: 胡清堂

技術領域

本發明涉及生物化工醫藥技術領域，具體的說是一種四氫葉酸的制備方法。?

背景技術

四氫葉酸是合成抗腫瘤藥物5-甲酰四氫葉酸鈣的中間體。近年來5-甲酰四氫葉酸鈣還廣泛用于巨核紅細胞性貧血，牛皮癬和風濕性關節炎的治療。同時，四氫葉酸是利用絲氨酸羥甲基轉移酶酶法生產L-絲氨酸的重要原料。它在體內參與絲氨酸、甘氨酸、組氨酸及色氨酸的代謝。是一碳單位的運載體和代謝的輔酶。廣泛運用于生物、化工、制藥、生化研究等領域。具有十分重要的生物生理作用。?

由于5-甲酰四氫葉酸鈣廣泛用于臨床，以及四氫葉酸廣泛用于L-絲氨酸的生產，人們一直在尋找適合于工業及大量制備和純化四氫葉酸的方法。但到目前仍在沿用傳統生產四氫葉酸的方法。也就是用催化氫化法或用硼氫化鈉法將葉酸還原為四氫葉酸。其中，催化氫化法一是在貴重金屬氧化物氧化鉑的催化下在葉酸溶液中通入氫氣進行還原，操作危險；使用硼氫化鈉還原工藝，是在葉酸溶液中加入硼氫化鈉，進行葉酸的還原反應。上述二法都要使用高純度的葉酸作合成原料，工業上是將藥用規格的葉酸制成鎂鹽，再精制，損失大收率低，葉酸精制收率一般在60％以下，且工藝復雜，成本高。不僅如此，上述二法最大的不足是在溫和合成條件下還原反應不完全，產生大量二氫葉酸。當合成條件較劇烈時，分子發生斷裂產生蝶呤和對氨基苯甲酰基谷氨酸(PADGA)使產率降低，分離困難。由于含有大量副產物和二氫葉酸，產品呈棕黃色，而四氫葉酸標準品呈灰白色結晶。

發明內容

本發明的目的是研制一種工藝路線簡短，收率高，在常溫常壓下溫和的條件中以工業級葉酸作原料制備四氫葉酸的四氫葉酸的制備方法。?

本發明四氫葉酸的制備方法，包括：以工業級葉酸作原料，采用連二亞硫酸鈉和硼氫化鉀協同還原法在溫和的條件下合成四氫葉酸，其反應式如下：?

結構式中的?

溫和的條件為常溫15～30℃、常壓的反應條件。?

用連二亞硫酸鈉先將葉酸還原為二氫葉酸和部分四氫葉酸，然后再用硼氫化鉀將二氫葉酸進一步還原為四氫葉酸。?

用連二亞硫酸鈉將葉酸還原為二氫葉酸和部分四氫葉酸時其合成液的pH值在5.5～9.0。?

用硼氫化鉀將二氫葉酸進一步還原為四氫葉酸時合成液的pH值控制在7.5～10.5。?

將葉酸、去離子水、氫氧化鈉、連二亞硫酸鈉按質量百分比1∶5～15∶0.2～0.24∶0.8～1.2比例投入釜中，合成3～5小時，然后以葉酸用量為基數將質量百分比0.4～0.7的硼氫化鉀投入釜中繼續合成1～3小時；用3M鹽酸調整合成液pH3.0～3.5析出灰白色結晶，將結晶在氮氣保護下真空抽濾；然后用?去離子無氧水洗滌，再在氮氣保護下真空抽濾，真空冷凍干燥得四氫葉酸；合成所得的四氫葉酸用液固比1∶10～20去離子無氧冰水洗滌，以除去未反應完的原料和其它生成物，達到純化產品的目的。?

具體實施方式

本發明四氫葉酸的制備方法的優點是：工藝路線簡短，條件溫和，易操作，不使用二氧化鉑等貴金屬，原材料消耗低，無副產物生成，收率高。?

實施例一?

一種四氫葉酸的制備方法，其步驟如下：?

1、稱10g連二亞硫酸鈉(保險粉)溶解于150ml純水中，以250ml錐形瓶作反應容器；?

2、將10g葉酸投入1中，加2.4g氫氧化鈉使葉酸溶解，此時pH9.0，溶液呈棕紅色；?

3、用保鮮膜封住瓶口，刺2個針孔排氣，合成反應3小時；控制合成溫度15～20℃；?

4、將7g硼氫化鉀投到3中，用保鮮膜封住瓶口，刺2個針孔排氣，在15～20℃下合成3小時；合成液呈淺棕色，pH10.50；?

5、用3M鹽酸調整合成液pH3.5；在氮氣保護下抽濾得灰白色結晶，母液呈無色；?

6、將濕品用150ml去離子無氧冰水洗滌3次，在氮氣保護下抽濾，置真空冷凍干燥機中凍干得四氫葉酸8.9g，收率90％。?

實施例二?

一種四氫葉酸的制備方法，其步驟如下：?

1、在3000ml的燒杯中加1200ml純水，在攪拌下加24g氫氧化鈉、96g連二亞硫酸，攪拌使之全溶；?

2、稱120g葉酸，加到1中，攪拌全溶后轉到3L玻璃合成釜中，開啟合成釜攪拌，轉速150rmp，溫度25℃；合成4小時，此時pH5.50；?

3、稱60g硼氫化鉀，分次加到2中，在20～25℃反應120分鐘，合成液呈淺茶色，pH7.5；?