[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的2,3,4,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910060650.4
• 申請(qǐng)日: 2009-02-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101474186A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賀紅武;符立梧;莫文妍;梁永鉅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中師范大學(xué);中山大學(xué)腫瘤防治中心
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司
• 代理人: 張安國(guó)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的2，3，4，7，8-多取代吡啶并[4，3-d]嘧啶衍生物。

背景技術(shù)

吡啶并[4，3-d]嘧啶類化合物是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究得非常熱門的一類雜環(huán)化合物。該類 化合物既具有醫(yī)藥活性又具有農(nóng)藥活性，特別是在醫(yī)藥研究方面顯示了廣泛的生理和藥理 活性，可用于治療各種類型的腫瘤，癌癥，白血病，艾滋病及許多神經(jīng)性疾病，另外亦可 用于止痛、消炎、抗過(guò)敏等保健性醫(yī)療方面。

我們?cè)谇捌诠ぷ髦醒芯堪l(fā)明了具有通式I的新穎的吡啶并[4，3-d]嘧啶類化合物合成方 法，研究發(fā)現(xiàn)該類化合物具有良好的殺菌或除草活性，可作為殺菌劑或除草劑的先導(dǎo)體。 如利用氮雜維悌希反應(yīng)合成具有通式I-1的化合物，生物活性測(cè)試表明其具有良好的殺菌 活性(中國(guó)發(fā)明專利：具有殺菌活性的噻吩并[3’，2’，5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮及制備， 專利號(hào)：CN1727343A，申請(qǐng)?zhí)枺?00510019153.1)；通式I-2的化合物可經(jīng)由中間體醚脒 合成得到，生物活性測(cè)試結(jié)果表明其具有優(yōu)良的殺菌和除草活性(中國(guó)發(fā)明專利：一類具 有殺菌除草活性的多取代吡啶并[4，3-d]嘧啶及制備，ZL200510019576.3；以及中國(guó)發(fā)明專利：具 有殺菌活性的2，3，4，7-多取代吡啶并[4，3-d]嘧啶衍生物及制備，申請(qǐng)?zhí)枺? 200810047941.5)。

本發(fā)明通過(guò)對(duì)前期合成的具有通式I的化合物進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)，研究其抗腫瘤活性 以及可能的作用靶點(diǎn)，以期擴(kuò)展該類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于探索具有通式I的多取代吡啶并[4，3-d]嘧啶衍生物在抗腫瘤活性方 面的應(yīng)用。

本發(fā)明的一類多取代吡啶并[4，3-d]嘧啶衍生物的結(jié)構(gòu)通式如I：

式I中，R表示：C₁-C₂的烷基，苯基或取代苯基，苯基C₁-C₄烷基或取代苯基C₁-C₄烷基，所涉及的苯環(huán)上的取代基主要為：鹵素、C₁-C₃的烷基或烷氧基，取代基在苯環(huán)任一 位置上的單取代或多取代，在苯環(huán)上的取代基相同或不相同；

R¹表示：H；六氫吡啶基，嗎啡啉基，苯氧基或取代苯氧基，單取代或雙取代烷氨基， 烷氨基上的取代基主要為：C₁-C₆的烷基，芐基或取代芐基，苯乙基或者取代苯乙基；所 涉及的苯環(huán)上的取代基主要為：鹵素、烷基或烷氧基，取代基在苯環(huán)任一位置上單取代；

X表示CN時(shí)，Y表示直鏈烷硫基或芳烷硫基，其中芳基指苯基，烷基指C₁-C₂的烷 基；或X、Y共同表示2，3-二甲基噻吩或六氫吡啶[b]噻吩；

Z表示：O，亞甲基；

其中，通式I涵蓋了如下通式I-1、通式I-2所示兩類化合物；

通式I-1中的R¹和通式I中的含義相同；R表示：苯基或取代苯基，所涉及的苯環(huán)上 的取代基主要為：鹵素、C₁-C₃的烷基或烷氧基，取代基在苯環(huán)任一位置上的單取代或多取 代，在苯環(huán)上的取代基相同或不相同；當(dāng)X表示CN時(shí)，Y僅表示甲硫基；或X、Y共同 表示2，3-二甲基噻吩或六氫吡啶[b]噻吩；

通式I-2中的R和通式I中的含義相同；Y表示直鏈烷硫基或芳烷硫基，其中烷基指 C₁-C₂的烷基，芳基指苯基。

本發(fā)明人試驗(yàn)表明具有結(jié)構(gòu)通式I的化合物對(duì)人口腔底癌細(xì)胞KB、對(duì)長(zhǎng)春新堿耐藥的 人口腔底癌細(xì)胞KBv200、人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7、對(duì)阿霉素耐藥的人乳腺癌細(xì)胞株 MCF-7/Adr、人肺癌細(xì)胞株SW1573、對(duì)阿霉素耐藥的人肺癌細(xì)胞株SW1573/2R12、人肝癌細(xì) 胞株HepG2、人卵巢癌細(xì)胞株OVCAR3和人結(jié)腸癌細(xì)胞株LoVo等多種腫瘤細(xì)胞具有顯著的 抑制作用，可用作抗腫瘤藥劑的有效成分。可與任何一種藥劑學(xué)上所述的輔料混合制成的 任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型，用于治療腫瘤病癥。