[發明專利]制備(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸的方法

有效

• 申請號: 200910059138.8
• 申請日: 2009-04-29
• 公開（公告）號: CN101538273A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 李鳴海;蔣寧
• 申請（專利權）人: 四川抗菌素工業研究所有限公司
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18;C07D501/04
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司
• 代理人: 馮忠亮

技術領域：

本發明涉及一種(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-3-H-2-羧酸簡稱7-ANCA的制備方法。

背景技術：

7-ANCA是合成頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢布烯(ceftibuten)的關鍵中 間體。其中頭孢唑肟具有廣譜、耐酶、高效、低毒和能透過血腦屏障的特點；頭 孢布烯則對多種β-內酰胺酶穩定，對革蘭氏陽性菌中的肺炎鏈球菌和化膿性鏈 球菌有強大的殺菌作用

7-ANCA的制備方法有文獻報道如下：

(1)按照專利US4440683和US4301280所述路線如下：

此路線用到了亞磷酸三甲酯，嗎啡啉，溴，五氯化磷這些是對環境污染很大的 化學試劑。需要低溫<-60℃的臭氧化反應，而且難于控制使臭氧過量而產生副反 應。3位稀醇羥基被磺酰化的過程中，極易產生Δ3異構體。而且反應步驟長，繁瑣。

(2)按照文獻Bulletin?of?the?Chemical?Society?of?Japan，1995，68(5)， 1385-91；

所述路線如下所示：

此路線雖然避免了低溫臭氧化過程，但用到的RuCl₃試劑價格極其昂

貴，產生的廢水顏色很深污染大。關環過程中收率低，后處理繁瑣。3位稀醇 羥基被磺酰化的過程中，容易產生Δ³異構體。

(3)按照文獻Org?Process?Res?Dev，2002，6(2)：169-177所述路線如下所 示：

此路線用到的DAAQ酶，二苯重氮甲烷，Lawesson，試劑價格昂貴，用到電化 學法還原，操作復雜，而且得到產品-部分含三位甲基的化合物，難于分離。NaBH4 需要-50℃的低溫還原。

(4)按照專利US5347000所述的路線如下所示：

此路線在閉環過程中用到的SnCl₄酸性太強，毒性大，對底物有破壞作用，收 率較低。需要-78℃臭氧化反應，而且通臭氧容易過量而產生雜質難以分離。3位 稀醇羥基被磺酰化的過程中仍極容易產生Δ³異構體。

綜上，在大多數情況下都需要在<-50℃的低溫條件下臭氧選擇性與末端雙鍵 作用，經分解形成稀醇化的反應。這個過程中很容易通臭氧過量使S被氧化成砜或 亞砜從而產生大量雜質難以分離。

另外在稀醇式羥基磺酰化過程中極容易產生Δ³異構體，即使在<-50℃的低溫 條件也會有Δ²異構體產生，難以分離，反應如下所示：

發明目內容：

本發明的目的是提供-種簡捷，步驟少，操作方便，污染小，收率高，實用性 高的合成7-ANCA的工藝。

本發明的目的是這樣實現的：

(1)將(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛- 3-氯甲基-2-羧酸對甲氧芐酯(GCLE)在10℃，在溶劑中與氯化銨、鋅粉反應， 得到白色固體3，

(2)將白色固體3溶于溶劑，用質量百分比為18％的過氧化氫氧化得液體4， 將液體4，水洗后通入臭氧后加入還原劑得白色固體5

(3)將白色固體5加入溶劑和堿，與甲烷磺酰氯反應得白色固體6

(4)將白色固體6在溶劑中與試劑反應得白色固體7

(5)將白色固體7在二氯甲烷和醋酸中，用鋅粉還原得白色固體8，

(6)將白色固體8用間甲酚脫除羧基的保護對甲氧芐基，然后用青霉素酰化 酶PG-450脫掉苯乙酰基得產品，

白色固體(3)的結構??????????????????????液體(4)的結構

白色固體(5)的結構??????????????????????白色固體(6)的結構

白色固體(7)的結構??????????????????????白色固體(8)的結構

本發明制備7-ANCA的方法，包括如下步驟：

所述方法包括以下六個步驟：

(1)