[發(fā)明專利]制備(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910059138.8
• 申請日: 2009-04-29
• 公開（公告）號: CN101538273A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李鳴海;蔣寧
• 申請（專利權(quán)）人: 四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18;C07D501/04
• 代理公司: 成都立信專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 馮忠亮

1.制備(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸的方法，包括如下步驟：

1)將原料(2)-(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-氯甲基-2-羧酸對甲氧芐酯GCLE在反應(yīng)溫度10℃，在溶劑中與氯化銨、鋅粉反應(yīng)，得到白色固體(3)，溶劑為DMF或THF，

2)將白色固體(3)溶于CH₂Cl₂，反應(yīng)溫度為5℃，用質(zhì)量百分比為18％的過氧乙酸氧化得液體(4)，將液體(4)水洗后通入臭氧后加入還原劑亞硫酸氫鈉，反應(yīng)溫度為-20℃，得白色固體(5)，

3)將白色固體(5)加入溶劑和堿，與甲烷磺酰氯反應(yīng)得白色固體(6)，所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一種或多種，所述溶劑為DMF、THF、二氧六環(huán)中的任一種，

4)將白色固體(6)在溶劑中與試劑反應(yīng)得白色固體(7)，所用試劑為PCl₃，溶劑為DMF，或DMF和CH₂Cl₂，溫度為0℃，

5)白色固體(7)在二氯甲烷和醋酸中，用鋅粉還原得白色固體(8)，

6)將白色固體(8)用間甲酚脫除羧基保護對甲氧芐基，然后用青霉素酰化酶PG-450脫掉苯乙酰基得產(chǎn)品，(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸，

白色固體(3)的結(jié)構(gòu)????????液體(4)的結(jié)構(gòu)

白色固體(5)的結(jié)構(gòu)????????白色固體(6)的結(jié)構(gòu)

白色固體(7)的結(jié)構(gòu)????????白色固體(8)的結(jié)構(gòu)?

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下六個步驟：

原料(2)在DMF中，加入3倍摩爾當量的活性鋅粉和氯化銨于10℃反應(yīng)20min即反應(yīng)完，抽濾除去不溶物，所得濾液倒入二氯甲烷和水中，水洗有機層后，蒸除溶劑，用95％甲醇結(jié)晶得到白色固體(3)，

將白色固體(3)溶于CH₂Cl₂中，在5℃下用質(zhì)量百分比為18％的過氧乙酸氧化得到液體(4)，反應(yīng)液水洗后降溫-20℃，緩慢通入臭氧，60min反應(yīng)完，通氧氣排除過量的臭氧，于此溫度下加入還原劑亞硫酸氫鈉，于室溫下攪拌2小時，水洗，分出有機層，得到白色固體(5)，

白色固體(5)在DMF中，K₂CO₃存在下與甲烷磺酰氯在10℃反應(yīng)30min反應(yīng)完，除去不溶物，減壓回收DMF，加入70％甲醇結(jié)晶，得到白色固體(6)，

白色固體(6)在DMF和CH₂Cl₂中與PCI3在0℃反應(yīng)20min被還原而得到白色固體7

白色固體(7)在二氯甲烷和醋酸中，室溫下用活性鋅粉還原2小時可得到白色固體(8)，

將白色固體(8)用間甲酚在50-60℃脫除羧基的保護基PMB，然后用青霉素酰化酶PG-450在20-40℃脫掉苯乙酰基得產(chǎn)品。?