[發明專利]4-甲基噻唑醛-5的制備方法

無效

• 申請號: 200910059044.0
• 申請日: 2009-04-24
• 公開（公告）號: CN101870682A
• 公開（公告）日: 2010-10-27
• 發明（設計）人: 鄭虎;翁玲玲
• 申請（專利權）人: 成都市考恩斯科技有限責任公司
• 主分類號: C07D277/24
• 分類號: C07D277/24
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司 51100
• 代理人: 濮家蔚

技術領域

本發明涉及的是一種制備用于生產頭孢托侖酯藥物的側鏈化合物4-甲基噻唑醛-5的新方法。

背景技術

頭孢托侖酯是第三代口服頭孢烯類藥物。它是一種前藥，在口服后被水解成活性體，具有從葡萄球菌到革蘭陰性菌的廣泛的抗菌譜及較強的抗菌活性，特點是對各種產生β-內酰胺酶的菌株也很穩定。該藥物是由日本明治制藥研究開發，1987年開始I期臨床研究，1994年4月1日獲批準，現已在臨床上大量使用。

4-甲基噻唑醛-5是合成頭孢托侖酯的重要中間體，對其合成工藝研究不少，但用于工業生產的合成方法極少。目前對該化合物的制備方法可包括有：

1)

式中：A＝SO₂Cl₂；C＝NaOH；D＝SOCl₂；E＝Pt-C/H₂

此路線以乙酰乙酸酯為原料價格非常低廉，為了使形成噻唑環需要在α-氫上進行鹵代，采用價格低廉的SO₂Cl₂，條件相對容易。采取NH₂CSH作為環合劑，從成環角度比較方便，但有位置異構體雜質產生，影響收率。而所得噻唑酸要還原成噻唑醛則收率低、成本高。若將噻唑酸制成酰氯再氫解(Rosenmund?Reduction)成醛化合物，但氫解反應效果不理想。使產品的價格高于現有成本。

2)

式中：A＝SOCl₂，B＝P(OR)₃，C＝NaBH₄。

此方法與1)的方法同樣都先合成噻唑酸，再通過磷酸化后使之成醛。

3)

4)

此路線以合成Vit?B₁的方法為基礎，通過降解制備中間體噻唑乙醇，再用適合的氧化劑如CrO₃/H₂SO₄等進行有控的氧化即得目標物。因為Vit?B₁已大量生產，因此獲得中間體噻唑乙醇并非困難。

5)

6)

7)

發明內容

針對上述情況，本發明將提供4-甲基噻唑醛-5的新制備方法。

本發明4-甲基噻唑醛-5制備方法的基本制備方法，是以2-烴硫基-4-甲基噻唑(Ⅲ)為原料，經Vilsmeier反應得到2-烴硫基-4-甲基噻唑醛-5(Ⅳ)，再于不超過50℃和0.06～0.2MPa(表壓)及2-烴硫基-4-甲基噻唑醛-5(Ⅳ)化合物重量0.5～7.5倍的氫化反應催化劑存在下(視具體所用催化劑的種類確定相應的用量)，以水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或醋酸乙酯中的至少一種為溶劑，經氫化反應脫除烴硫基得4-甲基噻唑醛-5目標產物(Ⅴ)。反應過程如下，其中式中的R為甲基。

其中所說的氫化反應催化劑，如在一般氫化反應中通常使用的Raney?Ni，或5％～10(w)％的Pd/C或Pt/C等都是允許的。

上述制備方法中，所說的Vilsmeier反應試劑可以采用目前報道和/或使用的方式，例如一般可采用由DMF與POCl₃，或DMF與SOCl₂在40℃～80℃下反應等方式制備得到。

在上述的制備方法中，所說的該原料2-烴硫基-4-甲基噻唑(Ⅲ)是目前可以由多科方式獲得的一個已知化合物。在所說的各種方式中，本發明特別推薦的是可以先由2-巰基-4-甲基噻唑(Ⅱ)先經甲基化反應制備得到2-烴硫基-4-甲基噻唑(Ⅲ)后，再繼續按上述方法制備得到所說的目標化合物。反應過程如下(式中的R與上述相同為甲基)：

其中所說甲基化反應，一般可以采用由2-巰基-4-甲基噻唑(Ⅱ)在堿性條件下，以硫酸二甲酯或碘甲烷為甲基化試劑反應得到該2-烴硫基-4-甲基噻唑(Ⅲ)甲基化產物。