[發明專利]艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200910057893.2
• 申請日: 2009-09-11
• 公開（公告）號: CN101658496A
• 公開（公告）日: 2010-03-03
• 發明（設計）人: 鐘延強;高靜;宣吉明;張翮;鄒豪;魯瑩;孫治國;陳琰;俞媛
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/17;A61K47/34;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所
• 代理人: 王法男;周東萍

技術領域

本發明涉及艾塞那肽藥物制劑，尤其涉及一種艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法和應用。

背景技術

毒蜥外泌肽(exendin-4)是從分布在北美洲西南部的鈍尾毒蜥(Gila?monster，Helodermasuspectum)唾液腺中分離出來的天然胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like?peptide-1，GLP-1)的類似物。艾塞那肽(exenatide)是人工合成的毒蜥外泌肽(exendin-4)，由39個氨基酸殘基構成，其氨基酸序列如下：

H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(Eng等，J.Biol.Chem.，267：7402-05，1992)。

艾塞那肽與哺乳動物的GLP-1具有53％的同源性，與人的胰高血糖素(glucagon)有48％的同源性，對GLP-1受體(GLP-1R)有高度親和性，其與GLP-1R結合的能力是GLP-1的2.4倍(Goke等，J?Biol?Chem，268：19650-55，1993)。

艾塞那肽已知的藥理作用包括：(1)增加葡萄糖依賴性促胰島素分泌，在血糖水平正常或低血糖時并不刺激胰島素的分泌，僅在血糖水平較高時刺激胰島素分泌；(2)抑制II型糖尿病患者胰高血糖素的分泌，并在高血糖時降低血清中胰高血糖素濃度，但不減弱正常胰高血糖素對低血糖的反應；(3)抑制餐后胃腸動力及分泌功能，延遲胃排空，從而有利于餐后血糖的控制；(4)降低食欲，減少食物的攝入；(5)刺激β細胞凋亡，從而增加β細胞的數量；(6)恢復II型糖尿病患者喪失的胰島素第一時相反應，顯著增加第一時相及第二時相胰島素的分泌，改善II型糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。

艾塞那肽注射劑已于2005年4月獲美國食品和藥品管理局批準上市，商品名為Byetta。該制劑已被證實在改善血糖控制及減輕體重方面具有良好效果。但由于艾塞那肽的半衰期僅為2.4小時(Byetta說明書)，為平穩控制血糖，需每日皮下注射給藥兩次，頻繁的注射使患者順應性較差，特別是還需注射胰島素的患者更難以接受。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種能有效延長艾塞那肽在體內作用時間的艾塞那肽緩釋微球制劑，降低了艾塞那肽的給藥頻率。

此外，還需要提供一種艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，以及艾塞那肽緩釋微球制劑在制備治療II型糖尿病的藥物中的應用和艾塞那肽緩釋微球制劑在制備減輕體重的藥物中的應用。

為了解決上述技術問題，本發明通過如下技術方案實現：

在本發明的一個方面，提供了一種艾塞那肽緩釋微球制劑，主要包含艾塞那肽、聚乳酸-羥基乙酸共聚物，其質量百分比為：艾塞那肽0.5％～10％，聚乳酸-羥基乙酸共聚物85％～99％。優選的，所述艾塞那肽緩釋微球制劑還包含質量百分比為0.5％～5％的保護劑，該保護劑選自碳酸鋅、人血清白蛋白、明膠、海藻糖、蔗糖或甘露醇中的一種或其混合物。保護劑可以保護蛋白多肽類物質在制備微球的過程中不降解。

聚乳酸-羥基乙酸[poly(lactide-co-glycolide)，PLGA]是由乳酸(LA)和羥基乙酸(GA)以不同比例嵌段共聚而成的一種高分子材料，具有良好的生物相容性和可降解性，其最終降解產物是二氧化碳和水。優選的，本發明所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物是聚乳酸∶羥基乙酸為25∶75～75∶25的共聚物，其分子量為5000～20000道爾頓。

在本發明的另一方面，提供了一種艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，包括以下步驟：

將聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶于有機溶劑，制成所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物濃度為100～400mg/ml的油相；

將艾塞那肽溶于水，形成所述艾塞那肽濃度為200～600mg/ml的內水相，該內水相與油相體積比為1∶50～1∶100；

將內水相與所述油相混合形成初乳，并將該初乳加入到含有表面活性劑的外水相水溶液中形成復乳，該外水相水溶液與初乳的體積比為10∶1～20∶1；

待有機溶劑揮發后，得到包封有艾塞那肽的微球。

該方法采用W1/O/W2(水包油包水)法制成艾塞那肽緩釋微球。