[發明專利]一種制備他利克索的方法

有效

• 申請號: 200910057616.1
• 申請日: 2009-07-20
• 公開（公告）號: CN101665501A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發明（設計）人: 高強;薛吉軍;曾亮;侯福良;鄭保富
• 申請（專利權）人: 上海皓元生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61P25/16
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種化學合成方法，特別涉及一種他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜?二鹽酸鹽)的制備方法。?

技術背景

他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜?二鹽酸鹽)是一種選擇性多巴胺D2受體激動劑，能抑制多巴胺神經末梢未受傷區域的多巴胺釋放并減少多巴胺能神經傳導，即通過選擇性地刺激紋狀體突觸后膜的多巴胺D2受體，從而產生抗帕金森作用。?

他利克索的首創廠商是德國的Boehringer?Ingelheim公司，時間是1992年，并在1996年正式上市作為帕金森癥的治療藥物。其結構式為?

他利克索的制備方法報道的不多，其代表方法是丙烯酸乙酯與芐胺加成生成3-芐胺基丙酸乙酯，再與溴丁酸乙酯生成4-(芐基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯，再合環并脫羧生成1-芐基氮雜環庚烷-4-酮，然后脫芐基，再與1-碘丙烯反應生成1-烯丙基氮雜環庚烷-4-酮，再溴化，與硫脲反應生成目標產物，反應方案如下所示，但是該方法步驟冗長，收率較低，成本很高。?

發明內容

有鑒于此，為了解決現有他利克索制備技術步驟長，成本高，不易實現工業化的缺點，本發明提供一種新的制備方法，該方法工藝簡便，原料價廉易得，收率高，安全性高，適合工業生產。?

本發明的制備6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜二鹽酸鹽的方法，包括步驟：?

(1)以丙烯酸乙酯為起始原料，與烯丙基胺加成反應生成式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯；?

(2)將所得的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯與4-溴丁酸乙酯在堿的存在下反應生成式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯；?

(3)將所得的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環，并緊接著在強酸作用下水解脫羧，生成式3的1-烯丙基氮雜環庚烷-4-酮；?

(4)將所得的1-烯丙基氮雜環庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮雜環庚烷-4-酮；?

(5)將所得的式4的1-烯丙基-5-溴氮雜環庚烷-4-酮與硫脲反應，生成式5的他利克索，即6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜二鹽酸鹽?

在一優選的實施方式中，所述的第1步中，丙烯酸乙酯與烯丙基胺加成反應的溶劑是乙醇，甲醇，異丙醇，丙酮，四氫呋喃之一或其中幾種的混合物；所述的第2步中，式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯與4-溴丁酸乙酯反應生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的溶劑是丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺之一或幾種的混合物；所述的第3步中式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環所用的溶劑是甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯其中之一或幾種的混合物；所述的第4步溴化反應的溶劑是氯仿，四氯化碳，乙酸其中之一或幾種的混合物；所述的第5步與硫脲反應生成目標產物他利克索的溶劑是乙醇，甲醇，異丙醇，丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺其中之一或幾種的混合物。?

在另一優選的實施方式中，所述的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯與4-溴丁酸乙酯反應生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的堿是三乙胺，二異丙基乙基胺，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉其中一種或幾種的混合物。?

在另一優選的實施方式中，所述的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環所用的強堿是甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鉀，正丁醇鉀，異丙醇鉀的其中一種或幾種的混合物；所述的水解脫羧采用的強酸是鹽酸，硫酸。?

在另一優選的實施方式中，1-烯丙基氮雜環庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮雜環庚烷-4-酮所用的溴化試劑是溴素。?