[發明專利]一種制備他利克索的方法

有效

• 申請號: 200910057616.1
• 申請日: 2009-07-20
• 公開（公告）號: CN101665501A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發明（設計）人: 高強;薛吉軍;曾亮;侯福良;鄭保富
• 申請（專利權）人: 上海皓元生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61P25/16
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• 代理人: 暫無信息

1.一種制備6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜卓二鹽酸鹽的方法，其特征在于包括步驟：

(1)以丙烯酸乙酯為起始原料，與烯丙基胺加成反應生成式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯；

(2)將所得的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯與4-溴丁酸乙酯在堿的存在下反應生成式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯；

(3)將所得的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環，并緊接著在強酸作用下水解脫羧，生成式3的1-烯丙基氮雜環庚烷-4-酮；

(4)將所得的1-烯丙基氮雜環庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮雜環庚烷-4-酮；

(5)將所得的式4的1-烯丙基-5-溴氮雜環庚烷-4-酮與硫脲反應并成鹽得到式5的鹽酸他利克索，即6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜卓二鹽酸鹽

。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的第(1)步中，丙烯酸乙酯與烯丙基胺加成反應的溶劑是乙醇，甲醇，異丙醇，丙酮，四氫呋喃之一或其中幾種的混合物；所述的第(2)步中，式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯與4-溴丁酸乙酯反應生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的溶劑是丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺之一或幾種的混合物；所述的第(3)步中式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環所用的溶劑是甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯其中之一或幾種的混合物；所述的第(4)步溴化反應的溶劑是氯仿，四氯化碳，乙酸其中之一或幾種的混合物；所述的第(5)步與硫脲反應生成目標產物鹽酸他利克索的溶劑是乙醇，甲醇，異丙醇，丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺其中之一或幾種的混合物。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯與4-溴丁酸乙酯反應生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的堿是三乙胺，二異丙基乙基胺，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉其中一種或幾種的混合物。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環所用的強堿?是甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鉀，正丁醇鉀，異丙醇鉀的其中一種或幾種的混合物；所述的水解脫羧采用的強酸是鹽酸，硫酸。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于1-烯丙基氮雜環庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮雜環庚烷-4-酮所用的溴化試劑是溴素。

6.如權利要求1-5中任意一項所述的制備方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯與烯丙基胺加成反應的溫度是0℃-溶劑的回流溫度；所述的制備4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反應溫度是20℃-溶劑的回流溫度；所述的第(3)步式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環的溫度是50℃-溶劑的回流溫度；所述的水解脫羧的反應溫度是80℃-溶劑的回流溫度；所述的第(5)步與硫脲反應生成目標產物鹽酸他利克索的反應溫度是0℃-溶劑的回流溫度。

7.如權利要求1-5中任意一項所述的制備方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯與烯丙基胺加成反應的溫度是30℃；所述的制備4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反應溫度是室溫；所述的第(3)步式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環的溫度是溶劑的回流溫度；所述的水解脫羧的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的第(5)步與硫脲反應生成目標產物鹽酸他利克索的反應溫度是溶劑的回流溫度。

8.如權利要求1-5中任意一項所述的制備方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯與烯丙基胺加成反應的溫度是60℃；所述的制備4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反應溫度是室溫；所述的第(3)步?式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環的溫度是溶劑的回流溫度；所述的水解脫羧的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的第(5)步與硫脲反應生成目標產物鹽酸他利克索的反應溫度是溶劑的回流溫度。?