[發(fā)明專利]一種苯并雙酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910057086.0
• 申請(qǐng)日: 2009-04-16
• 公開（公告）號(hào): CN101863838A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷建光;史勇亮;賀學(xué)文;柏祝;季麗;賀海鷹;陳曙輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D235/02
• 分類號(hào): C07D235/02;C07D405/06;C40B50/08
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種苯并雙酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法。

背景技術(shù)：

最早于20世紀(jì)70年代，螺環(huán)類化合物被發(fā)現(xiàn)具有生物活性。經(jīng)過30多年的研究開發(fā)，多種螺環(huán)類衍生物已被證實(shí)具有前景廣闊的治療作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗腫瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿爾海默茨病(老年性癡呆)等。苯并雙酰胺螺環(huán)結(jié)構(gòu)1中由于同時(shí)包含氫鍵受體和給體(R₂＝H)。氫鍵受體和給體的同時(shí)存在能夠增加底物與靶點(diǎn)的作用機(jī)會(huì)，因而可能提高底物與蛋白靶點(diǎn)的結(jié)合度，達(dá)到增加底物活性的作用，已被廣泛證明具有各種各樣的生理活性，最近受到很多關(guān)注。

Merck?&?Co.Inc.(WO2008/112159A2)，Pfizer?Inc.(US4283409A1)報(bào)道了含有2核心結(jié)構(gòu)的化合物具有良好的降血糖作用，從而可用于治療與血糖相關(guān)的疾病，如：糖尿病，神經(jīng)疾病，視網(wǎng)膜病等。

以下為部分專利或文獻(xiàn)中已公開的，與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的幾個(gè)化合物的示例：

關(guān)于苯并雙酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成，文獻(xiàn)報(bào)道的主要方法包括：

文獻(xiàn)(J.Org.Chem.2006，71，5303)報(bào)道由1-四氫萘酮合成2[n＝2，R₁＝R₂＝H]，如式1所示：

式1

方法：(i)氰化鉀，碳酸銨，乙醇，水

化合物2的類似物經(jīng)常作為苯并雙酰胺螺環(huán)類化合物的中間體，通過烷基衍生化可制備得到1位或3位取代的苯并雙酰胺類螺環(huán)類化合物。文獻(xiàn)中報(bào)道的多數(shù)為1位N上取代的化合物，例如，由(Farmaco，1998，169)報(bào)道化合物3[n＝2，R₁＝H，R₂＝(CH₂)₄Cl]的合成，如式2所示：

式2

方法：(i)碘化鉀，1-溴-4-氯丁烷，丙酮

而(J.Org.Chem.2006，71，5303)報(bào)道，在對(duì)1-氫-3-氫雙酰胺螺環(huán)化合物進(jìn)行烷基衍生化的過程中發(fā)現(xiàn)，烷基化過程中選擇性較差，1位NH活性較高，烷基化多數(shù)情況下得到1，3位雙取代化合物和1位取代化合物的混合物，不能直接得到3位取代的雙酰胺螺環(huán)化合物，如式3所示：

式3

方法：芐溴，碳酸鉀，碘化鉀，甲苯，18-冠醚-6，回流

文獻(xiàn)報(bào)道合成3位取代的苯并雙酰胺螺環(huán)化合物的方法主要是對(duì)1-氫-3-氫苯并雙酰胺螺環(huán)化合物進(jìn)行烷基衍生化的過程中，先保護(hù)1位N，然后對(duì)3位N進(jìn)行烷基衍生化，最后再通過1位N脫保護(hù)得到3位N上取代的苯并雙酰胺螺環(huán)類化合物的方法。以(WO2007/61676；WO2007/61695)報(bào)道為例說明，其中n＝1，R₁＝Bn，R₂＝H，如式4所示：

式4

方法：(i)4-甲氧基芐醇，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氫呋喃；(ii)芐溴，鈉氫，N，N-二甲基甲酰胺；(iii)硝酸鈰胺(IV)，乙腈，水；

綜上所述，文獻(xiàn)報(bào)道合成3位取代的苯并雙酰胺螺環(huán)化合物的方法，即對(duì)1-氫-3-氫苯并雙酰胺螺環(huán)化合物進(jìn)行烷基衍生化的過程中，先保護(hù)1位N，然后對(duì)3位N進(jìn)行烷基衍生化，最后再通過1位N脫保護(hù)得到3位N上取代的苯并雙酰胺螺環(huán)類化合物。此方法較為繁瑣，且存在選擇性的問題，不具備大規(guī)模制備3位取代的苯并雙酰胺螺環(huán)化合物的可行性。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種高效、具備大規(guī)模制備苯并雙酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法，需要解決的技術(shù)問題是：以往合成此類化合物需要先保護(hù)1位N，然后對(duì)3位N進(jìn)行烷基衍生化，最后再通過1位N脫保護(hù)得到3位N上取代的苯并雙酰胺螺環(huán)類化合物。原方法反應(yīng)步驟多，效率低，不利于大規(guī)模合成。

本發(fā)明技術(shù)方案中：擬合成的苯并雙酰胺螺環(huán)類藥物模板，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

化合物Ⅰ?????????????????????????????????化合物Ⅱ

其中，n＝1或2；R₁為3位N上的取代基，R₂為1位N上的取代基，包括脂肪族、芳香族和雜環(huán)類，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，苯基，芐基，α位呋喃甲基等；此處R₁與R₂可以相同也可以不同。