[發(fā)明專利]一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910057066.3
• 申請日: 2009-04-13
• 公開（公告）號: CN101531643A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發(fā)明（設計）人: 劉學軍;雷厲軍;葉皓;劉振德;馮冕;錢曉慶
• 申請（專利權）人: 上海理奧生物醫(yī)藥科技有限責任公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;A61P9/08;A61P9/10
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳志良

技術領域

本發(fā)明涉及一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法。

背景技術

馬來酸桂哌齊特(Cinepazide，1)化學名為1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲 氧基肉桂酰基)哌嗪順丁烯二酸鹽，是一種鈣通道阻滯劑，能夠阻止Ca⁺跨膜進入血管平滑肌 細胞而引起平滑肌松弛，使血管擴張，緩解血管痙攣，血管阻力下降，腦及心臟血流量增加； 增強腺苷和環(huán)磷腺苷的作用；提高紅細胞的柔韌性和變形通過毛細血管的能力，改善微循環(huán)； 降低血液粘度，對缺血的器官有保護作用等。其化學式如(1)所示：

美國專利(US3634411，專利名：肉桂酰哌嗪；發(fā)明人：C.夫朗)以3，4，5-三甲氧基肉 桂酰氯(II)和1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)在苯中反應，碳酸氫鈉作為縛酸劑，縮合得到 桂哌齊特，產率65％。再與馬來酸成鹽得到馬來酸桂哌齊特(I，Scheme?1)。苯做溶劑，對人 體毒害較大，在制藥業(yè)屬于限用溶劑。

反應路線1

中國專利(CN1631877A，專利名：馬來酸桂哌齊特的合成；發(fā)明人：高建華)以KOH 為脫酸劑，二氯甲烷為溶劑進行該反應，得到78％的產率。

徐娟等的論文《血管擴張藥桂哌齊特的合成研究》(中國新藥雜志，2003，12(8)，625-626.) 不用脫酸劑，直接用3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)在室溫 反應，制備得到產物桂哌齊特(IV)，產率達69.4％，高于專利US3634411的65％。中國專 利(CN1876646A，專利名：改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法；發(fā)明人：王雪松)也使用此 方法，產率達76.5％。

Gandini(CA60：9313h)等和Goldberg等(CA?51：7436i)報道了上述路線所用原料1-[(1- 四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)的合成(反應路線圖2)。

反應路線2

Gandini等(CA?60：9313h)使用乙醚作為反應的溶劑，其沸點低，易揮發(fā)發(fā)生爆炸，操 作較危險。Goldberg等(CA?51：7436i)需經過乙酸乙酯、石油醚處理，及堿化等，操作較繁 瑣。兩者純化產物(III)時，均經過減壓蒸餾的方法，哌嗪常溫為固體，減壓蒸餾過程中易堵 塞管路，發(fā)生危險；減壓蒸餾對設備要求高，大大增加了生產的難度；并且兩者使用過量的 價格較高的吡咯烷參加反應，雖部分回收，但也造成成本增加。

專利文獻CN1631877A中，雖然將第一步吡咯烷與氯乙酰氯的反應溶劑改為不易燃的二 氯甲烷，但仍然使用了兩倍以上的吡咯烷反應，雖可回收部分，但增加了反應處理的難度， 且造成成本增加；在合成中間體1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)時，使用過量的哌嗪，雖 使用水蒸氣蒸餾，避免了直接減壓蒸餾帶來的管道堵塞等問題，但水蒸汽蒸餾效率低，裝置 復雜，處理繁瑣。

專利文獻CA1876646A中，制備中間體1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)時，為了避免 生成一分子哌嗪與兩分子(2-氯乙酰基)-吡咯烷縮合的產物，也使用了大過量的哌嗪(五倍摩 爾量)，后處理雖改為反復加水，減壓蒸餾，以除去多余的哌嗪。但這種反復減壓蒸餾的操作 更繁瑣，浪費時間和能源，且生產規(guī)模受到限制。最終產率超過理論產率，明顯有殘余哌嗪 和無機鹽無法去除干凈，勢必影響下一步的產率和產品純度。

發(fā)明內容

本發(fā)明另辟蹊徑，對原有馬來酸桂哌齊特合成路線中不合理的步驟進行了改進，提供了 一種經濟實用，操作簡單，節(jié)省能源，廢棄物少的綠色的馬來酸桂哌齊特合成路線。

本發(fā)明公開一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于：合成方法步驟依次包 括步驟1：氯乙酰基四氫吡咯的制備；步驟2：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪 的制備；步驟3：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-哌嗪鹽酸鹽的制備；步驟4：3，4，5-三甲氧基肉桂 酰氯的制備；步驟5：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制備；步 驟6：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪順丁烯二酸鹽的制備。

具體的講，所述馬來酸桂哌齊特的改進的制備方法如下：

步驟1：氯乙酰基吡咯烷的制備