[發明專利]一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法

無效

• 申請號: 200910057066.3
• 申請日: 2009-04-13
• 公開（公告）號: CN101531643A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: 劉學軍;雷厲軍;葉皓;劉振德;馮冕;錢曉慶
• 申請（專利權）人: 上海理奧生物醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;A61P9/08;A61P9/10
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳志良

1.一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于：合成方法步驟依次包括步驟1：氯乙酰基吡咯烷的制備

在500ml三口瓶中加入吡咯烷40g，二氯甲烷200ml，降溫至-5℃，開始滴加溶有63.5g氯乙酰氯和56.7g三乙胺的二氯甲烷溶液共250ml，溫度保持0℃左右2～3h滴完，室溫攪拌2h，TLC檢測反應完全停止攪拌，過濾、洗滌濾餅收集濾液，濾液先用水洗滌2次，再用稀HCl洗滌2次，干燥、濃縮有機相得到氯乙酰基吡咯烷為黃色針狀晶體59.5g，收率：71.7％；

步驟2：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制備

在2L三口瓶中加入氯乙酰基吡咯烷59.5g、丙酮820ml、單叔丁氧羰基哌嗪78.4g、碳酸鉀66.85g、四正丁基碘化銨7g，加熱至回流，反應2h，TLC監測反應完全，停止加熱，過濾，濃縮濾液得產物為白色固體，98g，收率81.7％；

步驟3：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-哌嗪鹽酸鹽的制備

將98g?1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪溶于300ml甲醇中，通入氯化氫氣體，直至反應完全，濃縮反應液得白色固體85g，收率＞100％；

步驟4：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制備

在1L三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基肉桂酸150g、二氯甲烷800ml室溫攪拌滴加300g氯化亞砜，繼續攪拌過夜，減壓蒸去二氯甲烷和過量的SOCl₂，殘留固體用石油醚沖洗，最后得到黃綠色固體146g，收率90％；

步驟5：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制備?

在3L三口瓶中加入C?82.3g、三乙胺212g、二氯甲烷1500ml室溫滴加300ml含E?94.3g的二氯甲烷溶液，室溫攪拌2h，TLC監測反應完全，過濾反應液，濾液用飽和碳酸鈉洗滌三次，合并有機相干燥濃縮，得到的固體用乙酸乙酯與少量甲醇重結晶，得F?75g，收率：51％；

步驟6：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪順丁烯二酸鹽的制備

在1L單口瓶中加入1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪75g、乙醇750ml室溫攪拌至全部溶解，然后加入馬來酸23g，攪拌片刻澄清液又變渾濁，過濾，所得固體用無水乙醇重結晶得產物78g，收率81.4％。

2.根據權利要求1所述的一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于：所述的步驟1：氯乙酰基四氫吡咯的制備，其特征為：將吡咯烷溶于二氯甲烷中，冷卻下滴加溶有一倍摩爾量的氯乙酰氯和一倍摩爾量的三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完畢后室溫攪拌2小時，過濾收集濾液，用水及稀鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到產物。

3.根據權利要求1所述的一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于：所述的步驟2：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制備方法為：將氯乙酰基四氫吡咯和單叔丁氧羰基保護的哌嗪溶于溶劑中，加入碳酸鉀和四正丁基碘化銨，加熱回流反應2小時，冷卻至室溫，過濾，濃縮濾液得白色粗產物

4.根據權利要求1所述的一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于：所述的步驟5：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制備方法為：將步驟3的1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-哌嗪鹽酸鹽，加入堿三乙胺，再溶于溶劑二氯甲烷中，室溫滴加溶有步驟4的3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的溶液，室溫攪拌2小時，反應結束后過濾，濾液洗滌、干燥、濃縮得到固體粗產物，少量乙酸乙酯與甲醇重結晶得產物。

5.根據權利要求1所述的一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于：所述的步驟6：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪順丁烯二酸鹽的制備方法為：將1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪溶于無水乙醇中，然后加入馬?來酸，攪拌析出固體，過濾，得固體用無水乙醇重結晶得產物。

6.根據權利要求3所述的一種改進的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其特征在于：所述步驟2：1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制備方法中所用溶劑為丙酮。?