[發明專利]一種COMT抑制劑5,6,7,3＇,4＇-五甲氧基異黃酮的制備方法

無效

• 申請號: 200910056511.4
• 申請日: 2009-08-14
• 公開（公告）號: CN101643465A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 李洪啟;陳睿;金葉;李金星;陳東玲
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;A61K31/352
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬化學藥物的制備領域，特別是涉及一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法。

背景技術

多巴胺(DA)為公認的腦內神經遞質，其重要性表現在DA上行神經通路與調節人體的軀體運動和精神活動的密切性關系，當這些DA神經系統功能失常時，即出現運動障礙帕金森病和精神障礙的精神分裂癥或抑郁癥。兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)是一種在人體內廣泛存在的酶，它通過催化兒茶酚胺在3位羥基上甲基化而降解，是具有生物活性或者毒性的兒茶酚胺的主要代謝酶。它與單胺氧化酶-B(MAO-B)共同作用，將DA代謝為高香草酸(HVA)。

1982年Gandhi?Dasan等報道從植物Dalbergia?spinosa的根中分離得到5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮(1)及其類似物(Gandhi?Dasan?R，Nagarajan?NS，Narayanan?V，et?al.Dalspinin?andDalspinosin，two?new?isoflavones?from?Dalbergia?spinosa?roots，Indian?J.Chem.，1982，21B：385-386)。隨后Sethi等報道從植物Juniperus?macropoda等的葉子中，分離得到5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮(1)及其類似物(Sethi?M.L，Taneja?S.C，Dhar?K.L，et?al.Three?isoflavoneglycosides?from?Juniperus?macropoda，Phytochemistry，1983，22：289-292；Veitch?NC，SuttonPSE，Kite?GC，et?al.Six?new?isoflavones?and?a?5-deoxyflavonol?glycoside?from?the?leaves?ofAteleia?herbert-smithii，J.Nat.Prod.，2003，66：210-216)。

Chimura等研究了異黃酮(1)及其結構類似物對于鏈球菌中的COMT的抑制作用，發現該類異黃酮可能成為一類新型的優異的COMT抑制劑(Chimura?H，Sawa?T，Kumada?Y，et?al.New?isoflavones，inhibiting?catechol-O-methyltransferase，produced?by?Streptomyces，J.Antibiotics，1975，28：619-626)。但是，迄今有關5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮(1)的化學合成方法尚未見報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，該制備方法所用的原料簡單易得，操作簡單，反應時間短，反應條件溫和，對環境友好，產率高達76％，適合工業化生產。

本發明的化學反應方程式如下：

本發明的一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，包括：

(1)將3，4-二甲氧基苯乙酸與草酰氯按摩爾比1∶1～1.5混合，加入2.0mol/L的二氯甲烷溶液，于40～60℃回流反應2～3h，冷卻至室溫，回收溶劑，得褐色油狀物3，4-二甲氧基苯乙酰氯；

(2)將3，4-二甲氧基苯乙酰氯與3，4，5-三甲氧基苯酚鈉按摩爾比1～1.5∶1混合，于四氫呋喃中進行酯化反應，于60～70℃回流反應2～3h，冷卻至室溫，依次經萃取，洗滌、干燥，得白色針狀晶體3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯；

(3)3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯在Lewis酸三氟化硼·乙醚催化下，于2.0mol/L的二氯甲烷中，于40～60℃發生Fries重排反應，反應時間2～3h，冷卻至室溫，依次經萃取，洗滌、干燥、硅膠柱層析，得淺黃色針狀晶體羥基脫氧安息香化合物1-(6′-羥基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮；

(4)將1-(6′-羥基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，?4″-二甲氧基苯基)乙酮在Lewis酸三氟化硼·乙醚存在下與DMF反應，過量DMF兼作溶劑，加熱至50℃，同時加入甲烷磺酰氯促進Vilsmeier-Haack甲酰化反應及隨后的環合反應，回流2～3h后，依次經萃取，洗滌、干燥、硅膠柱層析，即得淺黃色晶體5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮。