[發(fā)明專利]一種COMT抑制劑5,6,7,3＇,4＇-五甲氧基異黃酮的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910056511.4
• 申請日: 2009-08-14
• 公開（公告）號: CN101643465A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李洪啟;陳睿;金葉;李金星;陳東玲
• 申請（專利權(quán)）人: 東華大學
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;A61K31/352
• 代理公司: 上海泰能知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

1.一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，包括：

(1)將3，4-二甲氧基苯乙酸與草酰氯按摩爾比1∶1～1.5混合，加入2.0mol/L的二氯甲烷溶液，于40～60℃回流反應(yīng)2～3h，冷卻至室溫，回收溶劑，得褐色油狀物3，4-二甲氧基苯乙酰氯；

(2)將3，4-二甲氧基苯乙酰氯與3，4，5-三甲氧基苯酚鈉按摩爾比1～1.5∶1混合，于四氫呋喃中進行酯化反應(yīng)，于60～70℃回流反應(yīng)2～3h，冷卻至室溫，依次經(jīng)萃取，洗滌、干燥，得白色針狀晶體3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯；

(3)3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯在Lewis酸三氟化硼·乙醚催化下，于2.0mol/L的二氯甲烷中，于40～60℃發(fā)生Fries重排反應(yīng)，反應(yīng)時間2～3h，冷卻至室溫，依次經(jīng)萃取，洗滌、干燥、硅膠柱層析，得淺黃色針狀晶體羥基脫氧安息香化合物1-(6′-羥基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮；

(4)將1-(6′-羥基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮在Lewis酸三氟化硼·乙醚存在下與DMF反應(yīng)，過量DMF兼作溶劑，加熱至50℃，同時加入甲烷磺酰氯促進Vilsmeier-Haack甲?；磻?yīng)及隨后的環(huán)合反應(yīng)，回流2～3h后，依次經(jīng)萃取，洗滌、干燥、硅膠柱層析，即得淺黃色晶體5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中的二氯甲烷溶液與3，4-二甲氧基苯乙酸的體積摩爾比為1～1.3mL∶1mmol。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中的3，4，5-三甲氧基苯酚鈉是將60％(質(zhì)量百分數(shù))氫化鈉的礦物油加到3，4，5-三甲氧基苯酚的四氫呋喃溶液中，在氬氣保護下，混合攪拌30min制得；其中，氫化鈉與3，4，5-三甲氧基苯酚的摩爾比為1.5～2.0∶1；3，4，5-三甲氧基苯酚與四氫呋喃的摩爾體積比為1mmol∶1.5～1.8mL。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中的四氫呋喃與3，4-二甲氧基苯乙酰氯的體積摩爾比為1.2～1.5mL∶1mmol。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中的3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯與三氟化硼·乙醚的摩爾比為1∶12～15；二氯甲烷與3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯的體積摩爾比為1mL∶1.2～1.5mmol。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種COMT抑制劑5，6，7，3′，4′-五甲氧基異黃酮的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)中的1-(6′-羥基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮與三氟化硼·乙醚的摩爾比為1∶5～6；DMF與1-(6′-羥基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮的體積摩爾比為1mL∶1.0～1.2mmol；甲烷磺酰氯與1-(6′-羥基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮的摩爾比為3.5～3.7∶1。